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塞萊昔布膠囊（西樂葆 ）
商品名：西樂葆 膠囊 Celebrex
通用名: 塞來(lái)昔布 celecoxib
藥物分類: 抗風(fēng)濕和消炎止痛藥
性狀
本藥為口服硬膠囊，除活性成分外，尚含有一水乳糖、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、羥甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。
藥理作用
本品是具有獨(dú)特作用機(jī)制的新一代化合物，即特異性抑制環(huán)氧化酶- 2。炎癥刺激可誘導(dǎo)環(huán)氧化酶- 2（COX- 2）生成，因而導(dǎo)致炎性前列腺素類物質(zhì)的合成和聚積，尤其是前列腺素E2，可引起炎癥、水腫和疼痛。而塞來(lái)昔布可通過抑制環(huán)氧化酶- 2阻止炎性前列腺素類物質(zhì)的產(chǎn)生，達(dá)到抗炎、鎮(zhèn)痛及退熱作用。
體外及體內(nèi)試驗(yàn)表明，本品與基礎(chǔ)表達(dá)的環(huán)氧化酶- 1（COX- 1）的親和力極弱，治療劑量的塞來(lái)昔布不影響由COX- 1激活的前列腺素類物質(zhì)的合成。因此不干擾組織中與COX- 1相 關(guān)的正常生理過程，尤其在胃、腸、血小板和腎等組織中。
臨床資料 有關(guān)COX- 2特異性的生物學(xué)術(shù)語(yǔ)的定義目前已有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，它包括需要證實(shí)無(wú)COX- 1型不良反應(yīng)的發(fā)生，尤其是無(wú)藥物導(dǎo)致的胃、十二腸潰瘍和嚴(yán)重的上消化道不良反應(yīng)（出血、穿孔、幽門梗阻），并且沒有COX- 1抑制血小板聚集活性的降低。基于上述標(biāo)準(zhǔn)，臨床上本品的特異性在對(duì)照臨床試驗(yàn)中得到了證實(shí)，這些臨床試驗(yàn)包括治療時(shí)間長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的對(duì)照臨床試驗(yàn)，及總數(shù)超過3000病人年的進(jìn)一步的開放臨床試驗(yàn)。
本品嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥（出血、穿孔、幽門梗阻）的發(fā)生率與安慰劑組相比無(wú)顯著性差異，與其他非特異性COX抑制劑相比，其發(fā)生率減少約為8倍。
在5個(gè)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，對(duì)4000多例患有骨關(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者用內(nèi)窺鏡檢查，比較本品與安慰劑組，以及非特異性COX- 1/ COX- 2抑制劑組的潰瘍發(fā)生率，結(jié)果表明，本品的潰瘍發(fā)生率與安慰劑組相比無(wú)顯著差異，在50- 400 mg， 一天2次用藥的劑量范圍內(nèi)，潰瘍發(fā)生率與本品應(yīng)用劑量無(wú)關(guān)，且比非特異性COX- 2/ COX- 2抑制劑小3- 4倍。
多劑給藥600 mg，每日2次后（此為最高推薦劑量的3倍），與安慰劑組相比，本品對(duì)血小板聚集和出血時(shí)間無(wú)影響，而陽(yáng)性對(duì)照（非特異性COX抑制劑）組中，血小板聚集功能顯著降低且出血時(shí)間延長(zhǎng)。
肝功能損害 ：伴輕度肝功能損害患者的塞來(lái)昔布血藥濃度與相同年齡和性別的對(duì)照組相比無(wú)顯著性差異 ；伴中度肝功能損害患者的塞來(lái)昔布血藥濃度是其他條件相似的對(duì)照組的血藥濃度的2倍。因?yàn)楸酒分委煷按�，所以不需要針�?duì)這種改變調(diào)整劑量。未在重度肝功能損害的患者中進(jìn)行有關(guān)研究，因本品的主要代謝途徑在肝臟，故可以推測(cè)在這類患者中會(huì)出現(xiàn)原形藥物蓄積現(xiàn)象。
腎功能損害 ：在與年齡有關(guān)的腎小球?yàn)V過率降低（均值> 65 mL/分/1.73 m2）的老年志愿者和慢性穩(wěn)定的患腎功能不全（腎小球?yàn)V過率在35- 60 mL/分/1.73 m2）的患者中，塞來(lái)昔布的藥代動(dòng)力學(xué)與腎功能正常的患者相似。沒有發(fā)現(xiàn)血肌酐（或肌酐清除率）和本品清除之間存在明顯的相關(guān)。因?yàn)槿麃?lái)昔布的消除主要是在肝臟代謝，形成無(wú)活性的代謝產(chǎn)物，推測(cè)嚴(yán)重的腎功能不全估計(jì)不會(huì)改變藥物的清除。
腎臟效應(yīng) ：目前COX-1和COX-2 在腎臟生理中的相對(duì)作用尚未完全清楚。本品減少了PGE2和6-酮基- PGE1α（前列腺素代謝產(chǎn)物）在尿中的排泄，但不影響血漿血栓素B2（TXB2）和11- 羥- TXB2，即血栓素的代謝產(chǎn)物（均為COX- 1的產(chǎn)物）在尿中的排泄。一些特別的研究表明，本品不會(huì)降低老年人或伴慢性腎功能不全患者的腎小球?yàn)V過率，這與非特異性COX抑制劑不同，后者可降低上述人群的腎小球?yàn)V過率。這些研究同時(shí)表明，本品導(dǎo)致暫時(shí)性的鈉排泄分?jǐn)?shù)的降低。在對(duì)關(guān)節(jié)炎患者的研究中，本藥和非特異性COX抑制劑（具有同樣的COX- 2抑制活性）引起外周水腫的發(fā)生率相似，這在同時(shí)服用利尿劑治療的患者中最為明顯。然而，沒有觀察到高血壓和心力衰竭發(fā)生率的增加，發(fā)生的外周水腫輕微且具有自限性。
藥代動(dòng)力學(xué)
大約在1500個(gè)個(gè)體中進(jìn)行了塞來(lái)昔布的藥代動(dòng)力學(xué)研究。空腹給藥的塞來(lái)昔布吸收良好，約2-3小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度，膠囊口服后的生物利用度為口服混懸液后生物利用度的99%(混懸液為口服利用的最佳劑型)。在整個(gè)治療劑量范圍內(nèi)，塞來(lái)昔布具有線性、且與劑量成正比的藥代動(dòng)力學(xué)特征。本藥的血漿蛋白結(jié)合率與濃度無(wú)關(guān)，在治療血漿濃度時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率約為97%。藥物在血中并不是優(yōu)先與紅細(xì)胞結(jié)合。與進(jìn)食(高脂食物)同時(shí)給藥，則本藥的吸收延遲，Tmax延至4個(gè)小時(shí)，生物利用度增加約20%。健康受試者每日1次或分2次口服400 mg本品后，其生物利用度相同。而在骨關(guān)節(jié)炎患者，每日1次或分2次口服200 mg本品后，其臨床療效及安全性相當(dāng)。
在大于65歲的人群中，塞來(lái)昔布的Cmax和AUC均值增加1.5- 2倍。這種增加主要與體重相關(guān)(而非與年齡相關(guān))。在低體重患者中，本品的水平較高，因此在平均體重較年輕人群低的老年人群中，塞來(lái)昔布的水平較高。在老年女性中，塞來(lái)昔布的血藥濃度與老年男性相比有輕度增高的趨勢(shì)。因?yàn)槿麃?lái)昔布的治療窗范圍大，所以不必針對(duì)老年患者調(diào)整劑量。
塞來(lái)昔布在肝臟內(nèi)經(jīng)羥化、氧化和葡萄糖醛酸化進(jìn)行代謝。體外及體內(nèi)試驗(yàn)表明，代謝主要通過細(xì)胞色素P450-CYP2C9。原形藥具有藥理活性，循環(huán)中其主要代謝產(chǎn)物未測(cè)得COX- 1和COX- 2抑制活性。塞來(lái)昔布的清除主要通過肝臟進(jìn)行，少于1%劑量的藥物以原形從尿中排出。多劑服藥后清除半衰期為8- 12小時(shí)，清除率約為500 mL/分。連續(xù)給藥5天內(nèi)達(dá)到其穩(wěn)態(tài)分布容積均值，約為500 L/70 kg，表明塞來(lái)昔布在組織中的廣泛分布。臨床前研究表明本藥可通過血腦屏障。
毒理研究
基于多劑量毒性、生殖、致畸性、致突變或致癌性等方面的常規(guī)研究，臨床前數(shù)據(jù)表明本藥對(duì)人體無(wú)特殊危害。
適應(yīng)癥:治療急性期或慢性期骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征。
用法用量
成人骨關(guān)節(jié)炎 ：推薦劑量為200 mg，每日1次或分2次口服。臨床研究中也曾用至每日400 mg的劑量。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 ：推薦劑量為100 mg或200 mg，每日2 次。臨床研究中的劑量曾用至每日800 mg。
老年人：不必調(diào)整劑量。
肝功能損傷患者 ：輕至中度肝功能損害患者無(wú)需調(diào)整劑量，對(duì)于重度肝功能損害患者無(wú)臨床使用經(jīng)驗(yàn)。
腎功能損傷患者 ：輕至中度腎功能損害患者無(wú)需調(diào)整劑量，對(duì)于重度腎功能損害患者無(wú)臨床使用經(jīng)驗(yàn)。
兒童：塞來(lái)昔布沒有在18歲以下人群中進(jìn)行過臨床研究。
不良反應(yīng)
在對(duì)照臨床試驗(yàn)中報(bào)告的不良反應(yīng)按發(fā)生率分類為 ：> 1%，但等于或少于安慰劑組 ：中樞神經(jīng)系統(tǒng) ：頭痛。胃腸道 ：便秘、惡心。其他 ：關(guān)節(jié)痛、腰背痛、失眠、肌痛、外周痛、瘙癢。
> 1%，發(fā)生率高于安慰劑組（括號(hào)內(nèi)%為高于安慰劑組的百分?jǐn)?shù)） ：中樞神經(jīng)系統(tǒng) ：眩暈（0.4%）。胃腸道 ：腹痛（1.8%）、腹瀉（2.3%）、消化不良（2.2%）、脹氣（1.2%）、牙齒疾�。�0.1%）、嘔吐（0.6%）。呼吸道 ：支氣管炎（0.2%）、咳嗽（0.7%）、咽炎（1.2%）、鼻炎（0.6%）、鼻竇炎（0.1%）、上呼吸道感染（0.2%）。其他 ：意外受傷（0.4%）、過敏加重（0.2%）、流感樣癥狀（0.4%）、外周水腫（0.4%）、皮疹（0.1%）、尿道感染（0.2%）。
在超過3000病人年的臨床研究中，未證實(shí)本品與致命的、嚴(yán)重的或罕見的不良反應(yīng)有因果關(guān)系。
禁忌癥:對(duì)本產(chǎn)品中任何成份過敏者。已知對(duì)磺胺過敏者。
注意事項(xiàng)
塞來(lái)昔布含有磺胺基團(tuán)。臨床研究中，哮喘患者服用本品后未發(fā)生支氣管痙攣，但由于未在阿司匹林或其他非甾類抗炎藥誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或急性鼻炎的患者中評(píng)估本品，因此，尚未有研究資料以前，此類患者應(yīng)避免服用本品
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