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萬珂 注射用硼替佐米

【警示】請(qǐng)仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用！
【產(chǎn)品名稱】注射用硼替佐米
【商品名/商標(biāo)】萬珂
【規(guī)格】3.5mg
【主要成份】硼替佐米，硼酸。
【性狀】本品為白色或類白色塊狀物或粉末。
【功能主治/適應(yīng)癥】注射用硼替佐米(萬珂)用于多發(fā)性骨髓瘤患者的治療，此患者在使用本品前至少接受過兩種治療，并在最近—次治療中病情還在進(jìn)展。本品的有效性基于它的有效率。尚無臨床對(duì)照試驗(yàn)證明其臨床利益，如對(duì)存活率的改善。
【用法用量】成人推薦劑量本品的推薦劑量為單次注射1.3mg/㎡，每周注射2次，連續(xù)注射2周(即在第1、4、日和11天注射)后停藥10天(即從第12至第2l天)。3周為1個(gè)療程，兩次給藥至少間隔72小時(shí)。在臨床研究中，被確認(rèn)完全有效的患者再接受另外2個(gè)周期的注射用硼替佐米治療。建議有效的患者接受8個(gè)周期的注射用硼替佐米治療。劑量調(diào)整以及重新開始治療當(dāng)發(fā)生3級(jí)非血液學(xué)的或任何4級(jí)血液學(xué)的毒性(不包括下面討論的神經(jīng)病)時(shí)，應(yīng)暫停本品治療。一旦毒性癥狀得到緩解，可以重新開始本品的治療，劑量減少25%(例如：1.3mg/㎡降低到1.0mg/㎡；1.0mg/㎡降低到0.7mg/㎡)。如果患者發(fā)生與本品治療有關(guān)的神經(jīng)痛或周圍感覺神經(jīng)病，應(yīng)按下表推薦的調(diào)整劑量進(jìn)行治療。如果患者本身患有嚴(yán)重的神經(jīng)病，只有權(quán)衡利弊后方可使用本品。
【不良反應(yīng)】以下均來自國(guó)外臨床試驗(yàn)的安全性信息 治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗(yàn)總結(jié) 在三項(xiàng)臨床研究中評(píng)價(jià)了本品在推薦劑量1.3 mg/m2下的療效和安全性，包括一項(xiàng)隨機(jī)的地塞米松對(duì)照III期試驗(yàn)(M34101-039)，治療669例1-3線治療后復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者;一項(xiàng)單臂、開放性、多中心的II期試驗(yàn)，治療202例曾接受過2線治療且近期發(fā)現(xiàn)病情惡化的患者(M34100-025);一項(xiàng)評(píng)價(jià)本品劑量-反應(yīng)的II期臨床試驗(yàn)，治療病情惡化或復(fù)發(fā)或接受過本品1.0 mg/m2或1.3 mg/m2 1線治療的復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者(M34100-024)。 所有228名患者接受本品的劑量為1.3 mg/m2 *包括死亡在內(nèi) ‡一項(xiàng)以1.3 mg/m2推薦劑量的本品治療多發(fā)性骨髓瘤的研究，患者曾接受過至少4種療法或在方案M34101-039中接受高劑量地塞米松后病情惡化 § 包括MedDRA HLT字典中所有“周圍神經(jīng)病變 NEC”的術(shù)語。 帶狀皰疹的復(fù)發(fā) 在參加III期研究的未曾接受過治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中，本品合用MP組中有27%的患者接受了抗病毒的預(yù)防性治療。在此項(xiàng)研究中，與MP單獨(dú)治療組相比，帶狀皰疹的復(fù)發(fā)在本品合用MP組的患者中更常見(分別為3%和11%)。本品合用MP治療組中接受了抗病毒預(yù)防性治療的91例患者中，有3例(3%)出現(xiàn)了帶狀皰疹的復(fù)發(fā)。 套細(xì)胞淋巴瘤患者 在一項(xiàng)II期臨床研究中評(píng)價(jià)了155例套細(xì)胞淋巴瘤患者接受本品的推薦劑量1.3 mg/m2的安全性。本品在套細(xì)胞淋巴瘤患者中的總體安全性與在多發(fā)性骨髓瘤患者中觀察到的相似。在上述兩類患者群中明顯的區(qū)別為：雖然套細(xì)胞淋巴瘤患者出現(xiàn)外周神經(jīng)病變、皮疹和瘙癢的報(bào)告率高于多發(fā)性骨髓瘤患者，但多發(fā)性骨髓瘤患者出現(xiàn)血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、惡心、嘔吐和發(fā)熱報(bào)告率高于套細(xì)胞淋巴瘤患者。上市后經(jīng)驗(yàn) 依據(jù)全球上市后本品的用藥經(jīng)驗(yàn)，自發(fā)報(bào)告的不良反應(yīng)列于表4中。不良反應(yīng)根據(jù)發(fā)生頻率分為：很常見(≥1/10);常見(≥1/100，且1/10);少見(≥1/1000，且1/100);罕見(≥1/10000，且1/1000);極罕見(1/10000，包括個(gè)別病例)。
【禁忌】對(duì)硼替佐米、硼或者甘露醇過敏的患者禁用。
【注意事項(xiàng)】請(qǐng)?jiān)卺t(yī)生指導(dǎo)下使用。本品為抗腫瘤藥物，配制時(shí)應(yīng)小心，戴手套操作以防皮膚接觸。 總之，本品單一療法得到的患者總體安全性與合用苯丙氨酸氮芥和強(qiáng)的松的聯(lián)合療法觀察到的相似。 ·周圍神經(jīng)病變 使用本品治療可能會(huì)導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變，主要是感覺神經(jīng)，雖然也有極少感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變的報(bào)道。以前就存在周圍神經(jīng)病變癥狀（腳或手有麻木、疼痛或灼燒感）或周圍神經(jīng)病變體征的患者在使用本品治療期間神經(jīng)病變的癥狀（包括>3級(jí)）可能加重。建議監(jiān)測(cè)此類患者神經(jīng)病變的癥狀，如灼燒感、感覺過敏、感覺減退、感覺異常、不適感或神經(jīng)痛。如果患者出現(xiàn)新的周圍神經(jīng)病變或其癥狀加重，本品的劑量和治療方案則需要進(jìn)行調(diào)整。在一項(xiàng)單劑量的3期試驗(yàn)中隨著劑量的調(diào)整，有51%的2級(jí)及2級(jí)以上的周圍神經(jīng)病變患者報(bào)告周圍神經(jīng)病變有改善或消失。在一項(xiàng)2期試驗(yàn)中，有73%的因2級(jí)神經(jīng)病變而退出的或有3級(jí)及3級(jí)以上周圍神經(jīng)病變的患者報(bào)告周圍神經(jīng)病變改善或消失。 ·低血壓 在單劑量的2期和3期試驗(yàn)中，低血壓（直立性或體位性及未特殊說明的低血壓）的發(fā)生率為11%至12%。此現(xiàn)象在整個(gè)治療過程中均能觀察到。如果己知患者有暈厥的病史、患者服用能導(dǎo)致低血壓的藥物或者患者脫水，建議患者慎用本品�？梢酝ㄟ^調(diào)整抗高血壓藥物、補(bǔ)液或使用鹽皮質(zhì)類激素和/或擬交感神經(jīng)藥物治療直立性或體位性低血壓。 ·心臟疾病 有發(fā)生急性充血性心衰或惡化，并且／或者發(fā)生左心室射血分?jǐn)?shù)降低的報(bào)告，其中包括無左心室射血分?jǐn)?shù)降低風(fēng)險(xiǎn)或危險(xiǎn)系數(shù)極低患者的報(bào)告。應(yīng)對(duì)存在此危險(xiǎn)的患者或有心臟疾病的患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。一項(xiàng)單劑量的3期試驗(yàn)中，本品組突發(fā)心臟疾病的發(fā)生率為15%，地塞米松組為13%。兩組心力衰竭（急性肺水腫、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、肺水腫）的發(fā)生率相似，分別為5%和4%。有發(fā)生QT間期延長(zhǎng)的個(gè)別案例，但并未建立因果關(guān)系。 ·肝臟的不良事件 對(duì)于那些同時(shí)服用多種其它藥物的患者和有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者有罕見的急性肝衰竭的報(bào)告。其它的肝臟不良事件包括肝酶升高、高膽紅素血癥和肝炎。停止使用本品，上述改變可能是可逆的。對(duì)這些患者再次給藥的信息有限。 ·肺部疾病 罕見患者發(fā)生病因不明的急性彌漫性浸潤(rùn)性肺部疾病的報(bào)告，例如肺炎，間質(zhì)性肺炎，肺浸潤(rùn)性和急性呼吸窘迫綜合癥(ARD
【藥物相互作用】體外和動(dòng)物離體研究顯示，硼替佐米是細(xì)胞色素P450（CYP）酶系1A2、2C9、2C19、2D6 和3A4的弱抑制劑。由于CYP 2D6對(duì)硼替佐米代謝的作用有限（7%），故可以預(yù)期慢代謝表型CYP2D6不會(huì)影響硼替佐米的整體分布。 在一項(xiàng)藥物相互作用的研究中，評(píng)價(jià)了酮康唑（CYP3A4強(qiáng)效抑制劑）對(duì)硼替佐米的作用，12例患者的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示硼替佐米AUC平均值增加了35%。因此，當(dāng)硼替佐米與CYP3A4抑制劑（如：酮康唑、利托那韋）合用時(shí)應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)。 在一項(xiàng)藥物相互作用的研究中，評(píng)價(jià)了奧美拉唑（CYP2C19強(qiáng)效抑制劑）對(duì)硼替佐米的作用，17例患者的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示其對(duì)硼替佐米的藥代動(dòng)力學(xué)無明顯影響。 在一項(xiàng)藥物相互作用的研究中，評(píng)價(jià)了美法侖和潑尼松聯(lián)合療法對(duì)硼替佐米的作用，21例患者的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示硼替佐米AUC平均值增加了17% 。此結(jié)果被認(rèn)為無臨床相關(guān)性。在臨床試驗(yàn)中，有糖尿病患者口服降糖藥后出現(xiàn)低血糖癥和高血糖癥的報(bào)道。在使用本品治療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)口服抗糖尿病藥患者的血糖水平，并注意調(diào)節(jié)抗糖尿病藥的劑量。 告知患者應(yīng)謹(jǐn)慎合用可能會(huì)引起周圍神經(jīng)病變的藥物（如胺碘酮、抗病毒 藥、異煙肼、呋喃妥因或他汀類）及引起血壓降低的藥物。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠婦女 育齡婦女在使用本品治療期間應(yīng)避免受孕。 臨床前毒理學(xué)研究顯示，在器官發(fā)育期給大鼠0.075mg/kg(0.5mg/m2)和家兔0.05mg/kg(0.6mg/m2)注射最高試驗(yàn)劑量的硼替佐米未產(chǎn)生畸形。上述劑量大約是臨床劑量1.3mg/m2的一半(以體表面積為基礎(chǔ)計(jì)算)。 在器官發(fā)育期給懷孕的家兔注射0.05mg/kg(0.6mg/m2)，表現(xiàn)出明顯的流產(chǎn)以及胎仔成活率下降。成活的胎仔體重明顯降低。上述劑量大約是臨床劑量1.3mg/m2的一半(以體表面積為基礎(chǔ)計(jì)算)。 尚未進(jìn)行硼替佐米是否透過胎盤屏障的研究。對(duì)妊娠婦女尚未進(jìn)行足夠的正規(guī)研究。如果在孕期使用本品或在治療期間受孕，孕婦應(yīng)被告知本品對(duì)胎兒可能存在的危害。 在使用本品治療期間，建議患者使用有效的避孕措施，并且避免哺乳。 哺乳期婦女 尚不知硼替佐米是否通過人體乳汁分泌。鑒于許多藥物經(jīng)人體乳汁分泌，以及用含有本品的乳汁喂養(yǎng)嬰兒可能引起潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)建議哺乳期婦女在接受本品治療期間不要哺乳。
【老年患者用藥】在復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤研究的669例患者中，245（37%）例患者的年齡≥65歲：本品組125（38%）例，地塞米松組120（36%）例。本品組≥65歲患者的至疾病進(jìn)展中位時(shí)間和中位緩解持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于地塞米松組（至疾病進(jìn)展中位時(shí)間：5.5與4.3個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間8.0與4.9個(gè)月）。本品組年齡≥65歲可評(píng)價(jià)的患者中，40%（n=46）的患者出現(xiàn)了緩解（CR+PR），而地塞米松組僅為18%（n=21）。本品組≤50歲、51-64歲和≥65歲的患者中3和4級(jí)不良事件的發(fā)生率分別為64%、78%和75%。 在接受本品治療的患者中，≥65歲與年輕患者在安全性和療效上沒有總體差異；但不排除一些老年患者對(duì)本品的敏感性更高。
【生產(chǎn)廠家】意大利BSP Pharmaceuticals SRL 分包裝：西安楊森制藥有限公司
【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字J20171067
【生產(chǎn)地址】Via Appia Km 65,651(loc Latina Scalo) Latina 04013,Italy