|
澤珂 醋酸阿比特龍片
【警示】請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用！
【澤珂藥物名稱】
通用名稱：醋酸阿比特龍片
商品名稱：澤珂® Zytiga®
英文名稱：Abiraterone Acetate Tablet
漢語(yǔ)拼音：Cusuan Abitelong Pian
【澤珂成份】
主要成份：醋酸阿比特龍
化學(xué)名稱：17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3β–乙酸酯
分子式：C26H33NO2
分子量：391.55
輔料：乳糖、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、聚維酮(K29/K32)、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂
【澤珂性狀】
本品為白色或類白色片。
【澤珂適應(yīng)癥】
本品與潑尼松合用，治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）。
新診斷的高危轉(zhuǎn)移性內(nèi)分泌治療敏感性前列腺癌（mCRPC），包括未接受過(guò)內(nèi)分泌治療或接受內(nèi)分泌治療最長(zhǎng)不超過(guò)3個(gè)月。
【澤珂規(guī)格】
250mg
【澤珂用法用量】
推薦劑量
本品推薦劑量為1000 mg（4×250 mg片）口服每日一次，
本品與潑尼松5mg口服每日2次聯(lián)用,治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。
本品與潑尼松5mg口服每日1次聯(lián)用,治療新診斷的高危轉(zhuǎn)移性內(nèi)分泌治療敏感性前列腺癌（mCRPC）。
接受本品治療的患者還應(yīng)同時(shí)接受促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）或應(yīng)進(jìn)行雙側(cè)睪丸切除術(shù)。本品須在餐前至少1小時(shí)和餐后2小時(shí)空腹服用（見藥代動(dòng)力學(xué)）。本品應(yīng)當(dāng)伴水整片吞服。請(qǐng)勿掰碎或咀嚼服用。
用藥期間毒性監(jiān)測(cè)
在開始使用本品治療之前，應(yīng)當(dāng)檢測(cè)血清轉(zhuǎn)氨酶；并在接受治療的前3個(gè)月每?jī)芍軝z測(cè)一次，此后每個(gè)月檢測(cè)一次。對(duì)血壓、血清鉀和體液潴留應(yīng)當(dāng)每月監(jiān)測(cè)一次。但對(duì)于存在充血性心力衰竭重大風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)在接受治療的前3個(gè)月每?jī)芍鼙O(jiān)測(cè)一次，此后每月監(jiān)測(cè)一次。
對(duì)于接受本品治療前或治療期間出現(xiàn)低鉀血癥的患者，應(yīng)注意維持患者的血鉀水平不低于4.0 mM。
如果患者發(fā)生3級(jí)及3級(jí)以上毒性事件，包括高血壓、低鉀血癥、水腫或其他非鹽皮質(zhì)激素毒性事件，則應(yīng)停止治療，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)處理。直到毒性癥狀緩解至1級(jí)或基線水平，方可重新開始使用本品治療。
如果患者出現(xiàn)漏服本品、潑尼松或潑尼松龍，應(yīng)以常規(guī)劑量于次日重新開始治療。
肝功能損害和肝毒性情況下的劑量調(diào)整原則
肝功能損害
基線輕度肝功能損害的患者不需要調(diào)整劑量。
對(duì)于基線中度肝功能損害（Child-PughB級(jí)）的患者，本品的推薦劑量應(yīng)降低至250mg，每天一次。一項(xiàng)在基線中度肝功能損害（ChildPughB級(jí)）患者中開展藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，在單次口服給藥1000mg本品后，阿比特龍全身暴露量增加約4倍（見藥代動(dòng)力學(xué)）。
對(duì)于中度肝功能損害患者，開始治療前、第1個(gè)月每周、隨后2個(gè)月每2周、以及之后的每個(gè)月應(yīng)對(duì)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和膽紅素水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)。如果基線中度肝功能損害患者的ALT和 /
或AST升高>5×正常值上限（ULN），或總膽紅素升高>3×ULN，須停藥且勿再使用本品（見藥代動(dòng)力學(xué)）。
嚴(yán)重肝功能損害 (Child-PughC級(jí))患者不得使用本品。另一項(xiàng)試驗(yàn)在8例基線嚴(yán)重肝功能損害（Child-Pugh
C級(jí)）受試者和8例肝功能正常的健康對(duì)照受試者中分析了阿比特龍的藥物代謝動(dòng)力學(xué)。與肝功能正常的受試者相比，基線嚴(yán)重肝功能損害受試者的阿比特龍全身暴露量（AUC）增加7倍，游離藥物部分的暴露量增加2倍。
肝毒性
對(duì)本品治療期間發(fā)生肝毒性的患者（ALT和/或AST>5×ULN或總膽紅素>3×ULN），應(yīng)暫時(shí)
中斷本品治療并調(diào)整劑量（見注意事項(xiàng)）。在肝功能水平恢復(fù)到基線水平或AST和ALT≤2.5×ULN
且總膽紅素≤1.5×ULN后，可降低劑量至750mg每日1次再次治療。對(duì)恢復(fù)治療患者，至少每2周監(jiān)測(cè)1次血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平，3個(gè)月后每月監(jiān)測(cè)1次。
如果750mg每日1次給藥時(shí)再次發(fā)生肝毒性，可在肝功能檢查值恢復(fù)到基線水平或AST和ALT≤2.5×ULN并且總膽紅素≤1.5×ULN后，降低劑量至500 mg每日1次再次治療。
如果500 mg每日1次給藥時(shí)再次發(fā)生肝毒性，須停藥。
若無(wú)膽管梗阻或其他導(dǎo)致ALT和總膽紅素同時(shí)升高的原因，當(dāng)患者出現(xiàn)ALT＞3*ULN伴隨總膽紅素＞2*ULN時(shí)，需永久停用本品。
腎功能損害情況下的劑量調(diào)整
對(duì)腎功能損害患者，無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整（見藥代動(dòng)力學(xué)）。但在重度腎功能損害的前列腺癌患者中尚無(wú)臨床經(jīng)驗(yàn)。此類患者建議謹(jǐn)慎使用。
合并使用強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑
本品治療期間避免合并使用強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑（如苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、利福布汀、利福噴丁、苯巴比妥）。雖然尚無(wú)關(guān)于接受強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑治療期間本品劑量調(diào)整的臨床數(shù)據(jù)，但鑒于潛在的相互作用，如果必須合并使用強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑，需在合并用藥期間增加本品的給藥頻率至每日2次（例如，從1000 mg每日1次增至1000mg每日2次）。在停止合并使用強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑后，應(yīng)將本品調(diào)整至原給藥劑量和頻率（見藥物
相互作用和藥代動(dòng)力學(xué)）。
老年人
見老年用藥。
兒童或青少年
尚未確立本品在兒童和青少年中的安全性和療效。
【澤珂不良反應(yīng)】
安全性特征概要
由于作用機(jī)制導(dǎo)致的藥效動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，本品可能會(huì)引起高血壓、低鉀血癥和體液潴留。臨床最常見的不良反應(yīng)是外周水腫、低鉀血癥、高血壓和尿路感染。其他重要的不良反應(yīng)包括心臟疾病、肝臟毒性、骨折和過(guò)敏性肺泡炎。通常，鹽皮質(zhì)激素不良反應(yīng)經(jīng)處理后可以得到有效的控制。聯(lián)合應(yīng)用皮質(zhì)類固醇能夠降低這些藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。
臨床試驗(yàn)
由于臨床試驗(yàn)的條件各異，不同藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率沒有直接可比性，也無(wú)法反映臨床實(shí)踐中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率。
在兩項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)（研究1和研究2）中，招募了正在使用促性腺激素釋放激素（GnRH）治療或既往接受過(guò)睪丸切除術(shù)的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者，既往接受過(guò)化療或未接受過(guò)化療，治療組患者每天服用本品1000mg，每日1次，合并潑尼松5mg，每日2次。對(duì)照組服用安慰劑，合并潑尼松5mg，每日2次。這兩項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)報(bào)告的最常見（≥10％）的且在阿比特龍治療組更常見（≥2％）的藥物不
良反應(yīng)為疲乏、關(guān)節(jié)腫脹或不適、水腫、潮熱、腹瀉、嘔吐、咳嗽、高血壓、呼吸困難、尿路感染和挫傷。這兩項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)報(bào)告的最常見（>20％）的且在阿比特龍治療更常見（≥2％）的實(shí)驗(yàn)室檢查異常是貧血、堿性磷酸酶升高、高甘油三酯血癥、淋巴細(xì)胞減少癥、高膽固醇血癥、高血糖癥、AST升高、低磷血癥、ALT升高和低鉀血癥。
研究1：既往接受過(guò)多西他賽化療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌
研究1招募了1195例既往接受過(guò)多西他賽化療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者。研究規(guī)
定，沒有肝轉(zhuǎn)移的情況下，若AST和/或ALT≥2.5×ULN，則該患者不能入組。有肝轉(zhuǎn)移的患者，若
AST和/或ALT>5×ULN也不符合入組條件。
表1顯示研究1中本品治療組不良反應(yīng)發(fā)生率較安慰劑組增加≥2％的不良反應(yīng)或需特別關(guān)注
的不良事件。本品的中位治療時(shí)間是8個(gè)月。
表1：研究1中本品治療的不良反應(yīng)
表2顯示了研究1中關(guān)注的實(shí)驗(yàn)室檢查異常。本品治療組中3-
4級(jí)低磷血癥（7％）和低鉀血癥（5％）的發(fā)生率均≥5％。
表2：研究1關(guān)注的實(shí)驗(yàn)室檢查異常
研究2：未經(jīng)化療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌
研究2招募了1088例既往未經(jīng)化療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者。研究排除了伴有肝轉(zhuǎn)移
的患者，AST和/或ALT≥2.5×ULN的患者也不符合入組條件。
表3顯示研究2
中本品治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率較安慰劑組增加≥2％的不良反應(yīng)。本品的中位治療時(shí)間是13.8
個(gè)月。
表3：研究2中本品治療組發(fā)生率≥5％的不良反應(yīng)
表4顯示了研究2中發(fā)生率15％以上，且本品治療組發(fā)生率比安慰劑組更高（>5％）的實(shí)驗(yàn)室
檢查異常。本品治療組3-
4級(jí)的淋巴細(xì)胞減少癥（9％）、高血糖癥（7％）和ALT升高（6％）的發(fā)生率均>5％。
表4：研究2中本品治療組發(fā)生率>15％的實(shí)驗(yàn)室檢查異常
重要不良反應(yīng)描述：
心血管不良反應(yīng)：
研究1和研究2中均排除了無(wú)法控制的高血壓和有臨床顯著的心臟疾病患者，后者包括既往
6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的心肌梗死或動(dòng)脈血栓、重度或不穩(wěn)定型心絞痛、NYHA定義的III或IV級(jí)心力衰竭
（研究301）或IIIV級(jí)心力衰竭（研究302）或心臟射血分?jǐn)?shù)<50％。所有入組患者（包括活性藥物治療和安慰劑治
療患者）同時(shí)接受雄激素剝奪治療，主要應(yīng)用LHRH類似物，其與糖尿病、心肌梗死、腦血管意外
和心源性猝死有關(guān)。
在研究1和2的匯總數(shù)據(jù)中，本品治療組心力衰竭的發(fā)生率比安慰劑組高（2.1％：0.7％）。本品
治療組中1.6％的患者出現(xiàn)3-
4級(jí)心力衰竭，導(dǎo)致5例患者停止治療，2例患者死亡。安慰劑組中0.2％的患者出現(xiàn)3-
4級(jí)心力衰竭。安慰劑組出現(xiàn)1例因心力衰竭而死亡，沒有出現(xiàn)治療終止事件。
研究1和2報(bào)告的心律失常絕大多數(shù)屬于1-
2級(jí)。本品治療組有1例與心律失常有關(guān)的死亡和1例猝死事件，安慰劑組未出現(xiàn)相關(guān)死亡事件。
本品治療組有7例因心跳呼吸驟停導(dǎo)致的死亡事件（0.5％），安慰劑組有3例（0.3％）。安慰劑組有3
例患者因出現(xiàn)心肌缺血或心肌梗死導(dǎo)致死亡，本品治療組有2例。
表5顯示了研究1和研究2中發(fā)生的心血管相關(guān)的不良事件匯總數(shù)據(jù)，包括揭盲后（允許安
慰劑組患者轉(zhuǎn)至阿比特龍組）4個(gè)月的數(shù)據(jù)。
表5研究1和研究2中發(fā)生的心血管相關(guān)的不良事件匯總
#這里合并統(tǒng)計(jì)了5級(jí)不良事件。
以下內(nèi)容在說(shuō)明書的注意事項(xiàng)中詳細(xì)討論：
● 鹽皮質(zhì)激素過(guò)量引起的高血壓、低鉀血癥和體液潴留
● 腎上腺皮質(zhì)功能不全
● 肝毒性
● 食物可增加本品暴露量
上市后經(jīng)驗(yàn)
在本品批準(zhǔn)上市后的使用期間，已發(fā)現(xiàn)下列其他的不良反應(yīng)。由于這些反應(yīng)由患者自發(fā)報(bào)
告，且患者人數(shù)不確定，因此難以確切估計(jì)不良反應(yīng)的發(fā)生頻率，也難以確定其與藥物暴露之間
的因果關(guān)系。
呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾�。� 過(guò)敏性肺泡炎。
報(bào)告可疑的不良反應(yīng)
藥物獲得上市許可后，報(bào)告可疑的不良反應(yīng)非常重要。這樣可以持續(xù)監(jiān)測(cè)藥物的獲益/風(fēng)險(xiǎn)
平衡。要求醫(yī)療專業(yè)人士通過(guò)國(guó)家不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)報(bào)告任何可疑的不良反應(yīng)。
【澤珂禁忌】 Ÿ
對(duì)本品活性成分或輔料存在超敏反應(yīng)者禁用。
妊娠或有妊娠可能的婦女禁用。
嚴(yán)重肝功能損害患者（Child-Pugh C級(jí)）禁用。
【澤珂注意事項(xiàng)】
由鹽皮質(zhì)激素過(guò)量導(dǎo)致的高血壓、低鉀血癥和體液潴留
由于本品對(duì)CYP17的抑制作用會(huì)導(dǎo)致鹽皮質(zhì)激素水平升高，因此可能會(huì)引起高血壓、低鉀
血癥和體液潴留。在2項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，本品治療組2％的患者出現(xiàn)3-
4級(jí)高血壓，4％的患者出現(xiàn)3-4級(jí)低鉀血癥，1％的患者出現(xiàn)3-4級(jí)水腫（見不良反應(yīng)）。
與皮質(zhì)類固醇合用可抑制促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），從而降低這些不良反應(yīng)的發(fā)生率及
嚴(yán)重程度。對(duì)于患有基礎(chǔ)疾病并可能因血壓升高、低鉀血癥和體液潴留而加重的患者，如心力衰
竭、近期發(fā)生心肌梗塞或室性心律失常，須慎用本品。有心血管疾病病史的患者應(yīng)慎用本品。尚
未確定本品在左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）<50％或NYHA心功能III級(jí)或IV級(jí)心衰患者中（研究1）或NY
HA心功能II級(jí)至IV級(jí)心衰患者中（研究2）的安全性，因?yàn)檫@些患者被排除在這2項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)
外（見臨床試驗(yàn)）。在本品治療前和治療期間應(yīng)控制高血壓并糾正低鉀血癥。治療期間，前3個(gè)月
應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓、血鉀、體液潴留（體重增加、外周水腫）及其他充血性心力衰竭的體征和癥狀，每?jī)?br />
周監(jiān)測(cè)一次，此后每月監(jiān)測(cè)一次，并對(duì)異常予以糾正。按照臨床指征評(píng)估心臟功能，應(yīng)采取適當(dāng)
處理措施，如果出現(xiàn)臨床顯著的心臟功能惡化，應(yīng)考慮停止本品治療。
腎上腺皮質(zhì)功能不全
在2項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生率在本品治療組和安慰劑組分別為0.5
％和0.2％。已報(bào)告接受本品聯(lián)合潑尼松治療的患者在停用每日的類固醇和/或伴發(fā)感染或應(yīng)激狀
態(tài)時(shí)，出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全。應(yīng)監(jiān)測(cè)腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀和體征并慎用本品，尤其是
對(duì)于停用潑尼松、降低潑尼松劑量或出現(xiàn)異常應(yīng)激狀態(tài)的患者。本品治療導(dǎo)致的鹽皮質(zhì)激素過(guò)
量相關(guān)的不良反應(yīng)可能會(huì)掩蓋腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀和體征。根據(jù)臨床需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)臋z
查，以確診腎上腺皮質(zhì)功能不全。出現(xiàn)應(yīng)激情況之前、期間和之后可能要增加皮質(zhì)類固醇劑量。
肝毒性
在2項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，3/4級(jí)ALT或AST升高（至少5×ULN）在本品治療的患者中發(fā)生率為4
％，通常發(fā)生在治療開始后前3個(gè)月。相比基線肝功能正常的患者，基線ALT或AST升高的患者
更有可能出現(xiàn)肝功能指標(biāo)升高。本品治療組中約1％的患者因肝酶升高而停止治療。未報(bào)告與本
品明確相關(guān)的肝毒性導(dǎo)致的死亡案例。
于開始本品治療前、治療開始后前3個(gè)月內(nèi)每2周1次、以及其后每月1次監(jiān)測(cè)血清轉(zhuǎn)氨酶（A
LT和AST）和膽紅素水平。對(duì)于基線中度肝功能損害而接受250mg的低劑量治療的患者，于開始
治療前、治療第1個(gè)月內(nèi)每周1次、隨后2個(gè)月內(nèi)每2周1次、以及之后的每月1次監(jiān)測(cè)ALT、AST和
膽紅素水平。如果出現(xiàn)提示肝毒性的臨床癥狀或體征，須及時(shí)監(jiān)測(cè)血清總膽紅素、AST和ALT水
平。如AST、ALT或膽紅素較基線值升高，須增加監(jiān)測(cè)頻率。一旦AST或ALT升高至5×ULN以上
，或膽紅素升高至3×ULN以上，須暫時(shí)中斷本品并密切監(jiān)測(cè)肝功能。
僅在肝功能檢查值恢復(fù)至患者基線水平或AST和ALT≤2.5×ULN且總膽紅素≤1.5×ULN后，
才能以低劑量水平再次使用本品治療（見用法用量）。
尚不清楚在AST或ALT≥20×ULN和/或膽紅素≥10×ULN患者中再次使用本品治療的安全性
。
食物可增加本品暴露量
本品須空腹服用。至少在服藥前2小時(shí)及服藥后1小時(shí)內(nèi)禁食。與空腹服藥相比，于進(jìn)餐時(shí)服用單
劑量本品，阿比特龍的Cmax和AUC0-
∞（暴露量）分別增加至17倍和10倍。對(duì)于多次與食物同時(shí)服用本品時(shí)導(dǎo)致的暴露量增加的安全
性尚未進(jìn)行評(píng)估（見不良反應(yīng)和藥代動(dòng)力學(xué)）。
骨密度
晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌（去勢(shì)抵抗性前列腺癌）患者可能出現(xiàn)骨密度降低。本品與糖皮質(zhì)激素
聯(lián)合使用可增強(qiáng)這種效應(yīng)。
既往使用酮康唑
既往使用酮康唑治療的前列腺癌患者，其緩解率可能較低。
高血糖癥
使用糖皮質(zhì)激素會(huì)增加高血糖癥風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)經(jīng)常測(cè)量糖尿病患者的血糖。
骨骼肌反應(yīng)
接受本品治療的患者已報(bào)告數(shù)例肌病事件。部分患者出現(xiàn)橫紋肌溶解伴隨腎衰竭。大部分
病例在治療期第一個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，停用本品后可恢復(fù)。對(duì)合并使用已知與肌病/橫紋肌溶解有關(guān)的
藥物治療的患者，應(yīng)慎用本品。
聯(lián)合化療治療
本品與細(xì)胞毒性化療聯(lián)合使用的安全性和療效尚未確定
輔料不耐受性
本品含乳糖。有半乳糖不耐受癥、Lapp（拉普）乳糖酶缺乏癥或葡萄糖半乳糖吸收障礙癥等罕見遺傳問題的患者不應(yīng)服用本品。本品還含有鈉，每4片劑量的鈉含量超
過(guò)1 mmol（或27.2 mg）。限鈉攝入的患者應(yīng)予以考慮。
其它潛在風(fēng)險(xiǎn)
轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌男性患者（包括正在接受本品治療的患者）可能有貧血和性功能
障礙的風(fēng)險(xiǎn)。
請(qǐng)置于兒童不易拿到處。
【澤珂孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠
本品不適用于女性，基于本品的作用機(jī)制和在動(dòng)物試驗(yàn)中的發(fā)現(xiàn)，妊娠婦女服用本品可能會(huì)導(dǎo)致胎兒損害。并且沒有足夠的針對(duì)妊娠婦女的對(duì)照研究，但需要明確的是母體服用CYP17
抑制劑可能會(huì)影響胎兒的發(fā)育。本品引起有孕大鼠的發(fā)育毒性的暴露量要低于患者接受的推薦
劑量。本品禁用于妊娠或服藥期間可能妊娠的女性。如妊娠期間服用此藥或服用此藥期間妊娠，
應(yīng)告知患者對(duì)胎兒的潛在危害和妊娠中止的潛在風(fēng)險(xiǎn)。須告知有生育能力的女性避免在本品治
療期間妊娠。
基于本品的作用機(jī)制，本品可能會(huì)對(duì)發(fā)育中的胎兒造成損害。因此，妊娠或可能妊娠的女性
應(yīng)避免在沒有保護(hù)措施下（如手套）接觸本品。
在1項(xiàng)大鼠的胚胎胎仔發(fā)育毒性研究中，在器##官形成階段（妊娠日之后的6~17天）本品在口服10、30或100mg/kg/天的劑量下會(huì)引起發(fā)育毒性。這些毒性包括在10mg/kg/天劑量以上出現(xiàn)大鼠胚胎胎仔死亡（著床后的丟失和吸收增加，胎仔成活率降低），胎仔發(fā)育延遲（對(duì)骨骼的影響）和泌尿
生殖器的影響（雙側(cè)輸尿管擴(kuò)張），在30mg/kg/天劑量以上會(huì)減少胎仔肛門生殖器的距離，在100mg/kg/天劑量會(huì)降低胎仔的體重。在10mg/kg/天劑量及更高劑量會(huì)引起母
體毒性。劑量檢測(cè)顯示大鼠的全身暴露量（AUC）分別大約是患者暴露量的0.03、0.1和0.3倍。
哺乳
本品不適用于女性。尚不清楚醋酸阿比特龍是否分泌到人乳汁中。由于許多藥物都可分泌到人乳汁中，且基于本品對(duì)哺乳期嬰兒潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，須權(quán)衡本品對(duì)母親的重要性，決定停止哺乳或是停藥。
【澤珂兒童用藥】
尚未確定本品用于兒童的有效性和安全性。
【澤珂老年用藥】
在本品III期臨床試驗(yàn)接受本品治療的患者中，73％的患者為65歲或65歲以上，而30％的患者為75歲或75歲以上。老年患者和較年輕患者在安全性和有效性上沒有觀察到總體差異。尚沒有其他的臨床報(bào)告證實(shí)老年患者和較年輕患者對(duì)本品的應(yīng)答有差異，但是不能排除老年患者敏感性更高。
【澤珂藥物相互作用】
與其他藥物的相互作用
其他藥物對(duì)阿比特龍暴露量的潛在影響
根據(jù)體外數(shù)據(jù)，本品是CYP3A4的底物。在1項(xiàng)藥物相互作用研究中，本品與強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平合用后，阿比特龍的暴露量降低了55％。
治療期間應(yīng)避免使用強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑。如果必須合用強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑，則需要增加本品的給藥頻率（見用法用量和藥代動(dòng)力學(xué)）。
在1項(xiàng)藥物相互作用研究中，本品聯(lián)合強(qiáng)CYP3A4抑制劑酮康唑，對(duì)阿比特龍的藥代動(dòng)力學(xué)
特性沒有產(chǎn)生有臨床意義的影響（見藥代動(dòng)力學(xué)）。
阿比特龍對(duì)藥物代謝酶的影響
本品是CYP2D6的抑制劑。在1項(xiàng)CYP2D6藥物相互作用試驗(yàn)中，右美沙芬（CYP2D6底物）與
本品 1000 mg每日1次及潑尼松 5
mg每日2次合并用藥時(shí)，右美沙芬的Cmax和AUC分別增加2.8倍和2.9倍。應(yīng)避免本品與治療窗窄
的CYP2D6底物（如硫利達(dá)嗪）合用。如無(wú)其他療法，須慎用并考慮降低合并使用的CYP2D6底物
劑量（見藥代動(dòng)力學(xué)）。
在體外研究中本品抑制CYP2C8。
根據(jù)一項(xiàng)在健康受試者中開展的CYP2C8藥物間相互作用的試驗(yàn)，吡格列酮與1,000
mg本品單劑量聯(lián)合給藥后，吡格列酮的AUC增加46％，吡格列酮的活性代謝物M-III和MIV的AUC分別降低10％。盡管這些結(jié)果表明，本品與主要靠CYP2C8消除的藥物聯(lián)合使用時(shí)，暴
露量預(yù)計(jì)不會(huì)出現(xiàn)具有臨床意義的增加，但兩者合用時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)治療指數(shù)窄的CYP2C8底物的毒
性表現(xiàn)。
體外研究表明，本品的主要代謝物硫酸阿比特龍和氮氧化硫酸阿比特龍能夠抑制肝臟攝取
轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OATP1B1，因此可能增加經(jīng)OATP1B1消除的藥物濃度。尚無(wú)臨床數(shù)據(jù)用以確定基于轉(zhuǎn)
運(yùn)蛋白的相互作用。
【澤珂藥物過(guò)量】
本品過(guò)量使用的經(jīng)驗(yàn)有限。
本品無(wú)特異性解毒藥。在發(fā)生服藥過(guò)量事件時(shí)，應(yīng)當(dāng)停用本品，并采取綜合支持性措施，包
括對(duì)心律失常、心力衰竭的監(jiān)測(cè)以及肝功能的評(píng)價(jià)。
【澤珂臨床試驗(yàn)】
本品針對(duì)去勢(shì)治療失敗后的mCRPC的有效性和安全性已經(jīng)在2項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、多中心III期臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。這2項(xiàng)試驗(yàn)排除了既往使用過(guò)酮康唑治療和有腎上腺或腦垂體病史的患者。
螺內(nèi)酯的使用
由于螺內(nèi)酯可以結(jié)合雄激素受體導(dǎo)致PSA水平升高，因此本品的全球關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)不允
許患者使用螺內(nèi)酯。
研究1
既往接受過(guò)多西他賽化療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者
在1項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、多中心III期臨床試驗(yàn)中，在既往接受多西他賽化療的去勢(shì)抵抗性
前列腺癌患者中評(píng)估本品的療效和安全性。按2:1比例隨機(jī)分配共1195例患者口服本品 1000
mg每日1次聯(lián)合潑尼松5 mg每日2次（N = 797）或口服安慰劑每日1次聯(lián)合潑尼松5 mg每日2次（N
= 398）。被隨機(jī)分配到任一組的患者將持續(xù)治療至疾病進(jìn)展（定義為PSA較基線 /
最低值增加25％并伴有方案定義的影像學(xué)進(jìn)展和癥狀或臨床進(jìn)展）、開始新的抗腫瘤治療、不可
耐受的毒性或退出研究。本試驗(yàn)排除了既往接受過(guò)酮康唑治療前列腺癌和有腎上腺或垂體疾病
史的患者。
各組間的患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)和基線疾病特征是均衡的�；颊咧形荒挲g為69歲（39~95歲），
種族分布為：高加索人占93.3％，黑人占3.6％，亞裔1.7％，其他占1.6％。89％入組患者的ECOG體
力狀態(tài)評(píng)分0－1，簡(jiǎn)明疼痛量表評(píng)分≥4（在前24小時(shí)報(bào)告最痛）的患者占45％。90％患者出現(xiàn)骨
轉(zhuǎn)移，30％患者出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。70％患者具有影像學(xué)疾病進(jìn)展的證據(jù)，30％患者僅有PSA進(jìn)展。70
％患者既往接受一種細(xì)胞毒化療方案，30％接受兩種方案治療。
在發(fā)生552例死亡后按方案進(jìn)行預(yù)定的中期分析，結(jié)果顯示本品組患者的總生存期較安慰
劑組有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善（表5和圖1）。在觀察到775例死亡后（占最終分析計(jì)劃死亡數(shù)的97％），更
新生存分析。得到結(jié)果與期中分析結(jié)果一致（表6）。
表6：接受本品或安慰劑與潑尼松或潑尼松龍治療患者（正在接受LHRH激動(dòng)劑治療或既往睪丸
切除術(shù)治療）的總生存期 （意向治療分析集）
在開始治療后數(shù)月內(nèi)的所有評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)，本品治療患者的生存率均高于安慰劑組（圖1）
。
圖1 ——
接受本品或安慰劑與潑尼松或潑尼松龍的患者（正在接受LHRH激動(dòng)劑治療或既往睪丸切除術(shù)
聯(lián)合治療）的Kaplan Meier生存曲線 （意向治療分析集）
研究2
未經(jīng)化療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者
本研究中入組的受試者既往未接受過(guò)化療，受試者無(wú)癥狀或有輕微癥狀，且尚無(wú)化療臨床
指征。根據(jù)簡(jiǎn)明疼痛調(diào)查表（BPI-SF），過(guò)去24小時(shí)內(nèi)最嚴(yán)重疼痛強(qiáng)度的評(píng)分若為0-
1分，則視為無(wú)癥狀，若為2-
3分，則視為有輕微癥狀。研究中排除了中度或中度疼痛、使用阿片類藥物治療癌痛或有內(nèi)臟轉(zhuǎn)
移的受試者。
共1,088例患者按1:1比例隨機(jī)分配接受口服本品1000mg每日1次（n=546）或口服安慰劑每日
1次（n=542）,兩組均合并服用潑尼松5mg每日2次。當(dāng)患者出現(xiàn)影像學(xué)或臨床（細(xì)胞毒化療、放療
或手術(shù)治療、阿片類藥物治療或ECOG狀態(tài)評(píng)分在3分以上）疾病進(jìn)展、不可耐受的毒性或退出
研究，患者將停止治療。
接受本品聯(lián)合潑尼松或潑尼松龍治療的受試者中位年齡為71歲，接受安慰劑聯(lián)合潑尼松或
潑尼松龍治療的受試者中位年齡為70歲。按人種分類，本品治療組的受試者中有白種人520例（9
5.4％）、黑人15例（2.8％）、亞洲人4例（0.7％）及其他6例（1.1％）。兩治療組中，76％的受試者ECO
G體能狀態(tài)評(píng)分為0，24％的受試者評(píng)分為1。50％的受試者僅患有骨轉(zhuǎn)移，31％患有骨轉(zhuǎn)移和軟
組織或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，19％僅患有軟組織或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。聯(lián)合主要療效終點(diǎn)為總生存期和影像學(xué)
無(wú)進(jìn)展生存期（rPFS）。除此之外，還采用以下指標(biāo)評(píng)估療效：至使用阿片類藥物緩解癌癥疼痛的
時(shí)間、至細(xì)胞毒性化療開始的時(shí)間、至ECOG體能狀態(tài)評(píng)分惡化時(shí)間（與基線相比≥1分）、至PS
A進(jìn)展時(shí)間（根據(jù)前列腺癌工作組2[PCWG2]標(biāo)準(zhǔn)判定）。
影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期的評(píng)估采用連續(xù)的影像學(xué)檢查，如骨病灶的評(píng)估采用PCWG2定義，軟
組織病灶的評(píng)估采用已改良的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST
1.1）。rPFS的分析采用經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室審查的影像學(xué)進(jìn)展評(píng)估。
根據(jù)計(jì)劃的rPFS分析，共有401例受試者出現(xiàn)有影像學(xué)證據(jù)的進(jìn)展或發(fā)生死亡事件，本品治
療組150例（28％），安慰劑治療組251例（46％）。兩治療組間的rPFS存在顯著差異（見表7和圖2）。
表7：
研究302：接受本品或安慰劑聯(lián)合潑尼松或潑尼松龍加LHRH類似物或既往睪丸切除術(shù)
治療的患者的無(wú)影像學(xué)進(jìn)展生存期
NE=未評(píng)估
* p值來(lái)自對(duì)基線ECOG體能狀態(tài)評(píng)分（0或1）的分層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)
**風(fēng)險(xiǎn)比＜1，則本品更具優(yōu)勢(shì)
圖2：
接受本品或安慰劑聯(lián)合潑尼松或潑尼松龍加LHRH類似物或既往睪丸切除術(shù)治療
的患者的無(wú)影像學(xué)進(jìn)展生存期Kaplan Meier曲線
在對(duì)總生存期（OS）進(jìn)行第二次期中分析前繼續(xù)收集受試者數(shù)據(jù)。作為后續(xù)敏感性分析的研
究者評(píng)估的rPFS的影像學(xué)結(jié)果見表8和圖3。
607例受試者發(fā)生影像學(xué)進(jìn)展或死亡：本品組和安慰劑組分別有271例（50％）和336例（62％）
。與安慰劑組相比，本品治療組的影像學(xué)進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了47％（HR=0.530；95％
CI：[0.451；0.623]，p＜0.0001）。本品組和安慰劑組的中位rPFS分別為16.5個(gè)月和8.3個(gè)月。
表8: 研究302:
接受本品或安慰劑聯(lián)合潑尼松或潑尼松龍加LHRH類似物或既往睪丸切除術(shù)治療的患者
的無(wú)影像學(xué)進(jìn)展生存期（第二次OS期中分析時(shí)-研究者審查）
* p值來(lái)自對(duì)基線ECOG體能狀態(tài)評(píng)分（0或1）的分層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)
**風(fēng)險(xiǎn)比＜1，則本品更具優(yōu)勢(shì)
圖3:
接受本品或安慰劑聯(lián)合潑尼松或潑尼松龍加LHRH類似物或既往睪丸切除術(shù)
治療的患者的無(wú)影像學(xué)進(jìn)展生存期Kaplan Meier曲線（第二次OS期中分析時(shí)研究者審查）
在觀察到333例死亡事件后，進(jìn)行了計(jì)劃的總生存期（OS）期中分析（IA）。基于所觀察到的
臨床獲益，對(duì)本研究進(jìn)行揭盲，并對(duì)安慰劑組受試者提供本品藥物治療。與安慰劑組相比，本品
組受試者的總生存期較長(zhǎng)，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低25％（HR=0.752；95％
CI：[0.606；0.934]，p=0.0097），但OS結(jié)果尚不成熟，期中分析結(jié)果未達(dá)到預(yù)定停止試驗(yàn)的具有統(tǒng)
計(jì)學(xué)意義的界值（見表9）。故此次IA后繼續(xù)跟蹤受試者生存情況。
在觀察到741例死亡事件后，進(jìn)行了計(jì)劃的OS最終分析（中位隨訪時(shí)間為49個(gè)月）。本品治
療組和安慰劑治療組分別有65％（546例中有354例）和71％（542例中有387例）受試者死亡。本品
治療組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低19.4％（HR=0.806；95％
CI：[0.697；0.931]，p=0.0033），OS獲益具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中位OS延長(zhǎng)4.4個(gè)月（本品組為34.7個(gè)月
，安慰劑組為30.3個(gè)月；見表9和圖4）。盡管安慰劑組有44％的受試者后續(xù)接受了本品治療，但本
品組依然有顯著的臨床獲益優(yōu)勢(shì)。
表9:
研究302：接受本品或安慰劑聯(lián)合潑尼松或潑尼松龍加LHRH類似物或既往睪丸切除術(shù)
治療的患者的總生存期
NE=未評(píng)估
* p值來(lái)自對(duì)基線ECOG體能狀態(tài)評(píng)分（0或1）的分層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)
** 風(fēng)險(xiǎn)比＜1，則本品更具優(yōu)勢(shì)
接受本品或安慰劑聯(lián)合潑尼松或潑尼松龍加LHRH類似物或既往睪丸切除術(shù)
治療的患者的生存期Kaplan Meier曲線（最終分析）
除總生存期和rPFS得到改善外，與安慰劑治療相比，本品在下列所有次要終點(diǎn)中也表現(xiàn)出
臨床獲益：
基于PCWG2標(biāo)準(zhǔn)確定的至PSA進(jìn)展時(shí)間：本品治療組和安慰劑組受試者至PSA進(jìn)展的中位
時(shí)間分別為11.1個(gè)月和5.6個(gè)月（HR=0.488；95％
CI：[0.420；0.568]，p＜0.0001）。本品治療組至PSA進(jìn)展時(shí)間約為安慰劑組的兩倍（HR=0.488）。本
品治療組中出現(xiàn)經(jīng)證實(shí)的PSA緩解的受試者比例高于安慰劑組（62％ vs.
24％；p＜0.0001）。在有可測(cè)量的軟組織病灶受試者中，本品治療組觀察到完全或部分緩解的受
試者數(shù)量明顯增加。
至使用阿片類藥物時(shí)間：最終分析時(shí)，本品治療組和安慰劑組受試者至使用阿片類藥物的
中位時(shí)間分別為33.4個(gè)月和23.4個(gè)月（HR=0.721；95％ CI：[0.614；0.846]，p＜0.0001）。
至細(xì)胞毒性化療開始的時(shí)間：本品治療組和安慰劑組受試者至細(xì)胞毒性化療開始的中位時(shí)
間分別為25.2個(gè)月和16.8個(gè)月（HR=0.580；95％ CI：[0.487；0.691]，p＜0.0001）。
至ECOG體能狀態(tài)評(píng)分惡化≥1分的時(shí)間：本品治療組和安慰劑組受試者至ECOG體能狀態(tài)
評(píng)分惡化≥1分的時(shí)間分別為12.3個(gè)月和10.9個(gè)月（HR=0.821；95％
CI：[0.714；0.943]，p=0.0053）。
下列研究終點(diǎn)體現(xiàn)了本品治療具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的優(yōu)勢(shì)：
客觀緩解率：客觀緩解率是指，有可測(cè)量病灶且按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)取得了完全或部分緩解的
受試者的比例（基線淋巴結(jié)大小需要≥2
cm才能視為一個(gè)靶病灶）。本品治療組和安慰劑組中，在基線有可測(cè)量病灶且出現(xiàn)客觀緩解的
受試者比例分別為36％和16％（p＜0.0001）。
疼痛：與安慰劑組相比，本品治療組的平均疼痛強(qiáng)度進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低18％（p=0.0490）。本
品治療組和安慰劑組至疼痛強(qiáng)度進(jìn)展的中位時(shí)間分別為26.7個(gè)月和18.4個(gè)月。
至FACT-P（總分）惡化的時(shí)間：與安慰劑組相比，本品治療組的FACTP（總分）惡化風(fēng)險(xiǎn)降低22％（p=0.0028）。本品治療組和安慰劑組至FACTP（總分）惡化的中位時(shí)間分別為12.7個(gè)月和8.3個(gè)月。
中國(guó)患者臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù) （研究3）
未經(jīng)化療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者 （ABI-PRO-3002）
在位于亞洲（中國(guó)、馬來(lái)西亞和泰國(guó)）和歐洲（俄羅斯）的42個(gè)研究中心進(jìn)行的一項(xiàng)本品
聯(lián)合潑尼松/潑尼松龍（之后統(tǒng)稱潑尼松）治療無(wú)癥狀或有輕度癥狀的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列
腺癌患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床研究中（研究3），
受試者根據(jù)區(qū)域（亞洲或歐洲）和東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）全身功能狀態(tài)（PS）評(píng)分（0或1
）分層，并隨機(jī)分配（1:1）接受本品聯(lián)合潑尼松或安慰劑聯(lián)合潑尼松。合格受試者空腹接受1
000mg本品（以4×250mg片劑給藥）或4片安慰劑（每日1次）聯(lián)合潑尼松5mg（每日2次）。
本研究共入組313名受試者（157名受試者：本品聯(lián)合潑尼松，156名受試者：安慰劑聯(lián)合
潑尼松），其中中國(guó)患者入組238例。受試者接受治療，直至疾病進(jìn)展。研究規(guī)定的疾病進(jìn)展
包括：研究者確定受試者經(jīng)歷了PSA進(jìn)展（PSA較最低值增加≥25％，絕對(duì)值增加≥2ng/ml，并
且在≥3周后確認(rèn)）、影像學(xué)進(jìn)展（確認(rèn)的骨掃描顯示的進(jìn)展或改良版RECIST
1.1標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的軟組織疾病進(jìn)展）、或臨床進(jìn)展（通過(guò)簡(jiǎn)明疼痛調(diào)查表—簡(jiǎn)表[BPISF]評(píng)估值≥4而確認(rèn)疼痛進(jìn)展，出現(xiàn)骨骼不良事件，潑尼松劑量增大或換用更強(qiáng)效的糖皮質(zhì)激
素，或開始使用新的全身抗癌治療）。受試者也可因不可接受的毒性或個(gè)人選擇而終止治療。
療效評(píng)價(jià)包括通過(guò)血清PSA濃度來(lái)評(píng)價(jià)的疾病進(jìn)展以及生存狀態(tài)評(píng)估。還進(jìn)行以下評(píng)價(jià)：總生存
期；客觀緩解率；記錄合并或后續(xù)用藥；至開始細(xì)胞毒化學(xué)療法治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的時(shí)間；基于
患者報(bào)告的問卷調(diào)查結(jié)果測(cè)定的至疼痛進(jìn)展的時(shí)間以及鎮(zhèn)痛劑的使用得分來(lái)衡量至鎮(zhèn)痛進(jìn)展時(shí)
間；通過(guò)病史回顧以及體格檢查確定的至ECOG 體力狀態(tài)臨床惡化的時(shí)間。
兩組間的患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)和基線疾病特征總體是均衡的。患者中位年齡為71歲（48~
90歲）。至方案預(yù)先設(shè)定的中期分析時(shí)，有效性結(jié)果顯示同用安慰劑聯(lián)合潑尼松治療的受試者
相比，用本品聯(lián)合潑尼松治療的受試者的PSA進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低58％（HR=0.418，p＜0.0001）；
中國(guó)患者的結(jié)果與總體的結(jié)果一致，相比于安慰劑聯(lián)合潑尼松治療組，使用本品治療的受試者
PSA進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了44％（HR=0.563, p=0.0173）。
表10：研究3的至PSA進(jìn)展時(shí)間，分層分析（意向治療分析集）
圖 5：研究3的PSA進(jìn)展時(shí)間的Kaplan Meier曲線：總體(意向治療分析集)
圖6: 研究3的PSA進(jìn)展時(shí)間的Kaplan Meier曲線：中國(guó) (意向治療分析集)
與安慰劑聯(lián)合潑尼松治療的受試者（31％）相比，本品聯(lián)合潑尼松治療的受試者的PSA緩
解率（67％）顯著提高（p＜0.0001）。中國(guó)患者的結(jié)果與總體人群的結(jié)果一致，本品聯(lián)合潑
尼松治療組和安慰劑聯(lián)合潑尼松治療組的PSA緩解率分別是67％和37％（p＜0.0001）。
客觀緩解率（完全緩解和部分緩解，CR PR）表明，本品聯(lián)合潑尼松治療的受試者的緩解率
（23％）比安慰劑聯(lián)合潑尼松治療的受試者（5％）顯著升高，前者約為后者的4.8倍（p=0.036
9）。所有的緩解均為部分緩解。中國(guó)患者的結(jié)果與總體人群的結(jié)果一致，本品聯(lián)合潑尼松治
療組和安慰劑聯(lián)合潑尼松治療組的客觀緩解率分別是32％ 和0％（p=0.0052）。
安全性結(jié)果顯示最常報(bào)告的不良事件（本品或安慰劑組有≥10％受試者報(bào)告）為骨痛、關(guān)節(jié)
痛、背痛、肢端疼痛和高血壓。本品組有17％的受試者報(bào)告了3或4級(jí)不良事件，安慰劑組有21％；
兩組分別有4％和7％的受試者報(bào)告了嚴(yán)重不良事件；分別有3％和4％的受試者報(bào)告了導(dǎo)致死亡的
不良事件；分別有3％和5％的受試者報(bào)告了導(dǎo)致停藥的不良事件。
研究3的結(jié)果證實(shí)了在未接受過(guò)化療的mCRPC受試者中醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療可獲
得有利的臨床獲益風(fēng)險(xiǎn)比。本研究中醋酸阿比特龍組的安全性特征與全球關(guān)鍵性III期研究2大體一致。未觀察到新
的安全性信號(hào)。
中國(guó)患者臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù) （研究4）
既往接受過(guò)多西他賽化療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者（ABI-PRO-3001）
中國(guó)患者中進(jìn)行的另一項(xiàng)本品聯(lián)合潑尼松治療多西他賽化療失敗的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌
患者的III期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究（研究4）。所有合格的受試者將在第1周期第1天按2:1
的比例隨機(jī)化分配，分別接受1,000 mg醋酸阿比特龍（以4 x 250
mg片劑給藥，每日1次）或安慰劑（4片，每日1次），聯(lián)合潑尼松治療（5
mg，每日兩次）。兩治療組間不允許交叉。每個(gè)治療周期持續(xù)28天。
本研究總計(jì)招募并隨機(jī)化214例受試者。ITT和安全性分析集均包括醋酸阿比特龍組143例
受試者和安慰劑組71例受試者。受試者接受治療直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展。疾病進(jìn)展是指PSA進(jìn)展（前
列腺特異性抗原工作組[PSAWG]標(biāo)準(zhǔn)）和影像學(xué)進(jìn)展（骨掃描進(jìn)展或根據(jù)改良的實(shí)體瘤療效評(píng)
價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[RECIST
1.1]確定的軟組織疾病進(jìn)展），伴有或不伴有臨床進(jìn)展（疼痛進(jìn)展[通過(guò)簡(jiǎn)明疼痛調(diào)查表簡(jiǎn)表{BPISF}評(píng)估]，出現(xiàn)骨骼相關(guān)不良事件，潑尼松劑量增加或換用更強(qiáng)效的糖皮質(zhì)激素，或使用額外的
阿片類鎮(zhèn)痛劑治療前列腺癌相關(guān)的體征和癥狀）；或臨床進(jìn)展，同時(shí)伴有PSA進(jìn)展和影像學(xué)進(jìn)展
中的一項(xiàng)或兩項(xiàng)。
通過(guò)測(cè)定受試者研究期間的PSA水平評(píng)估療效。主要療效終點(diǎn)是TTPP，定義為從隨機(jī)化至
PSA進(jìn)展的時(shí)間間隔（根據(jù)PSAWG標(biāo)準(zhǔn)定義）。次要療效終點(diǎn)包括：總生存期、PSA緩解率、客觀
緩解率（ORR）、生活質(zhì)量（QoL）總評(píng)分及前列腺癌治療功能評(píng)價(jià)（FACTP）各子量表評(píng)分、至疼痛進(jìn)展時(shí)間、使用BPISF最嚴(yán)重疼痛強(qiáng)度評(píng)分和止痛藥使用評(píng)分獲得的疼痛緩解的受試者比例，以及通過(guò)簡(jiǎn)明疲勞量
表（BFI）評(píng)估的疲勞程度。
受試者的中位年齡為68歲。大多數(shù)受試者基線疾病進(jìn)展僅為PSA進(jìn)展。醋酸阿比特龍組和
安慰劑組分別有95.1％和94.4％的受試者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移；基線時(shí)有疼痛癥狀的受試者比例分別為72.
7％和66.2％。所有受試者均經(jīng)藥物或手術(shù)去勢(shì)（61.7％受試者接受過(guò)睪丸切除術(shù)，54.7％受試者接
受過(guò)LHRH激動(dòng)劑治療）。所有受試者均接受過(guò)化療。在雙盲治療期間，醋酸阿比特龍組的中位
治療持續(xù)時(shí)間是32.3周，安慰劑組為16.9周。醋酸阿比特龍組中位給藥時(shí)間為9個(gè)周期，而安慰劑
組為5個(gè)周期。隨訪期接受開放式醋酸阿比特龍給藥的受試者中，中位治療持續(xù)時(shí)間為16.0周，
中位給藥時(shí)間為4個(gè)周期（16周）。
療效結(jié)果顯示與安慰劑組相比，醋酸阿比特龍組的PSA進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了49％（HR=0.506；p=
0.0001）。除基線ECOG體力狀態(tài)評(píng)分為2的受試者（由于樣本量較�。┩�，所有其他亞組分析均顯
示醋酸阿比特龍顯著改善受試者的TTPP。
表11： 基于PSAWG標(biāo)準(zhǔn)確定的至PSA進(jìn)展時(shí)間
（研究ABI-PRO-3001：ITT分析集）
對(duì)于既往以多西他賽為基礎(chǔ)的化療失敗的中國(guó)mCRPC受試者，使用醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼
松治療顯著改善了TTPP并獲得了較高的PSA緩解率。同時(shí)，也觀察到了OS的臨床有利趨勢(shì)
（HR=0.604 [0.356, 1.026]），HR與研究1 COU-AA-301（HR=0.646 [0.543,
0.768]）相似。醋酸阿比特龍組受試者確認(rèn)的PSA緩解率（49.7％）顯著高于安慰劑組受試者（14.1
％；相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)=3.525；p＜0.0001）。與醋酸阿比特龍組（37.1％）相比，安慰劑組（50.7％）中出現(xiàn)疼痛
進(jìn)展事件的受試者比例較高。相比于安慰劑，醋酸阿比特龍顯著地降低了疼痛進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，降低
程度為50％（HR=0.496；p=0.0014）。在疼痛評(píng)分為4或以上的受試者中，醋酸阿比特龍組的疼痛
改善率較高，兩組差異為23％。
雙盲治療期內(nèi)，醋酸阿比特龍組有32.2％的受試者報(bào)告3至4級(jí)不良事件，安慰劑組有28.2％；
兩組分別有14.0％和19.7％的受試者報(bào)告治療期間嚴(yán)重不良事件；分別有7.0％和9.9％的受試者報(bào)
告導(dǎo)致治療終止的不良事件；分別有6.3％和12.7％的受試者報(bào)告導(dǎo)致死亡的不良事件。
研究ABI-PRO3001的結(jié)果證實(shí)了在接受過(guò)化療的mCRPC受試者中醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療可獲得有利
的獲益-風(fēng)險(xiǎn)比。本研究中醋酸阿比特龍組的安全性特征與全球關(guān)鍵性III期研究（COU-AA301）大體一致。未觀察到新的安全性信號(hào)。
【澤珂藥理毒理】
藥理作用
醋酸阿比特龍?jiān)隗w內(nèi)轉(zhuǎn)化成阿比特龍，阿比特龍是一種雄激素生物合成抑制劑，可抑制17α-羥化酶 / C17,20-
裂解酶（CYP17）,后者在睪丸、腎上腺和前列腺腫瘤組織中表達(dá)并且是雄激素生物合成所必需的。
CYP17催化兩個(gè)連續(xù)的反應(yīng)：1）通過(guò)17α-羥化酶催化孕烯醇酮和孕酮轉(zhuǎn)化成各自的17α羥基衍生物；2）隨后在C17、20裂解酶催化下分別形成脫氫表雄酮和雄烯二酮。脫氫表雄酮和雄烯二酮均為雄激素而且是睪酮的前體。阿比特龍對(duì)CYP17的抑制作用也導(dǎo)致腎上腺鹽皮質(zhì)激素生成增加。
雄激素敏感性前列腺癌可對(duì)雄激素水平降低治療法產(chǎn)生應(yīng)答。雄激素阻斷療法如促性腺激素釋放激素（GnRH）激動(dòng)劑或睪丸切除術(shù)可降低睪丸中雄激素生成，但不能影響腎上腺或腫瘤中雄激素生成。
在安慰劑對(duì)照III期臨床試驗(yàn)中，醋酸阿比特龍引起患者血清睪酮及其他雄激素水平降低。臨床使用中，無(wú)需監(jiān)測(cè)本品對(duì)血清睪酮水平的影響。
血清前列腺特異性抗原（PSA）水平可能變化，但尚未證實(shí)其與患者個(gè)體的臨床獲益具有相
關(guān)性。
毒理研究
重復(fù)給藥毒性：在大鼠13周和26周、猴13周和39周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，在相當(dāng)于約人臨床暴露量（AUC）一半的情況下，醋酸阿比特龍可引起循環(huán)睪酮水平下降。因此，在雄性和雌性生殖系統(tǒng)、腎上腺、肝臟、垂體（僅見于大鼠）和雄性乳腺中觀察到器##官重量下降和一定毒性。生殖器##官的變化與醋酸阿比特龍的抗雄激素藥理活性一致。在≥50mg/kg/天（接近于人AUC）劑量給藥26周后，觀察到大鼠白內(nèi)障發(fā)生率呈劑量依賴性增加。猴39周試驗(yàn)中，在更高的劑量（高于人AUC的2倍）下未觀察到白內(nèi)障。在4周恢復(fù)期后，由醋酸阿比特龍引起的所有其他毒性得到逆轉(zhuǎn)或部分恢復(fù)。
遺傳毒性:
醋酸阿比特龍和阿比特龍Ames試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，醋酸阿比特龍有損傷人類生殖功能和生育力的可能性。在雄性大鼠（13和26周）和猴（39周）重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，≥50 mg/kg/天（大鼠）和≥250mg/kg/天（猴）劑量下可見生殖系統(tǒng)萎縮、無(wú)精/精液減少癥以及增生性改變，其效應(yīng)與阿比特龍的抗雄激素藥理活性一致。在大鼠和猴中觀察到這些效應(yīng)的AUC分別是接近和大約0.6倍于人的臨床暴露量。
在大鼠生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，雄性大鼠給予30mg/kg/天以及更高劑量4周可見生殖系統(tǒng)器##官重量降低、精子計(jì)數(shù)減少、精子活力降低、精子形態(tài)改變，生育力下降。未給藥的雌性大鼠與給予30mg/kg/天劑量的雄性大鼠交配，導(dǎo)致黃體數(shù)量減少、著床和存活的胚胎減少，著床前丟失率升高。醋酸阿比特龍對(duì)雄性大鼠生育力的影響可在停藥16周后恢復(fù)。雌性大鼠于交配前兩周至妊娠第7天給予醋酸阿比特龍30mg/kg/天以及更高劑量，可引起動(dòng)情周期不規(guī)則或延遲的發(fā)生率以及著床前丟失率升高（300mg/kg/天）。給予醋酸阿比特龍的雌性大鼠在交配能力、生育力及其子代各方面的參數(shù)未見差異。醋酸阿比特龍對(duì)雌性大鼠的影響可在停藥4周后恢復(fù)。按照體表面積換算，大鼠30mg/kg/天的劑量約為人推薦劑量（1000mg/天）的0.3倍。
大鼠胚胎/胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，大鼠于妊娠第6~17天經(jīng)口給予醋酸阿比特龍10、30、100mg/kg/天（分別約相當(dāng)于人AUC的0.03倍、0.1倍與0.3倍），可引起發(fā)育毒性，≥10mg/kg/劑量可見胚胎/胎仔死亡（著床后丟失率與吸收胎率升高、活胎數(shù)減少），胚胎發(fā)育延遲（骨骼）與雙側(cè)輸尿管擴(kuò)張，≥30mg/kg/劑量可引起胎仔肛門生殖器距離縮短，100mg/kg/劑量可引起胎仔體重減低�！�10mg/kg/劑量可引起母體毒性。
致癌性：大鼠經(jīng)口給藥兩年致癌性試驗(yàn)顯示：雄性大鼠給予醋酸阿比特龍5、15和50mg/kg/天，雌性大鼠15、50和150mg/kg/天，各劑量均可引起睪丸間質(zhì)細(xì)胞腺瘤和間質(zhì)細(xì)胞癌，認(rèn)為與阿比特龍的藥理活性有關(guān)。醋酸阿比特龍?jiān)谌吮┞读康?.8倍時(shí)，對(duì)雌性小鼠未見致癌性。在Tg.rasH2轉(zhuǎn)基因小鼠6個(gè)月致癌性試驗(yàn)中未見致癌性。
【澤珂藥代動(dòng)力學(xué)】
已在健康受試者和mCRPC患者中進(jìn)行了本品及其活性代謝物阿比特龍藥代動(dòng)力學(xué)研究。在體內(nèi)，本品迅速轉(zhuǎn)化成阿比特龍。臨床研究中，>99％分析樣本中本品血漿濃度低于檢測(cè)水平（<0.2 ng/ml）。
吸收
mCRPC患者口服本品后，阿比特龍中位達(dá)峰時(shí)間為2小時(shí)。穩(wěn)態(tài)下觀察到阿比特龍蓄積，其暴露量（穩(wěn)態(tài)AUC）是1000 mg本品單次給藥的2倍。
在mCRPC患者中，1000 mg每日1次劑量下Cmax和AUC穩(wěn)態(tài)值（均數(shù)± SD）分別為226±178ng/ml和1173 ± 690 ng∙h/ml。在劑量范圍250－1000mg內(nèi)，未觀察到劑量比例性的重大偏離。劑量從1000mg增至2000mg時(shí)，暴露量沒有顯著增加（平均AUC增加8％）。
本品與食物同時(shí)服用時(shí)，阿比特龍全身暴露量升高。本品與低脂餐（7％脂肪，300卡路里）同時(shí)服用時(shí)，阿比特龍Cmax和AUC0-∞分別增加至7倍和5倍左右；本品與高脂餐（57％脂肪，825卡路里）同時(shí)服用時(shí)，這些值分別增加至17倍和10倍左右。鑒于食物的多樣性和可變性，本品與食物同時(shí)服用可能會(huì)導(dǎo)致暴露量升高
且易變。故至少在服藥前2小時(shí)內(nèi)和服藥后1小時(shí)內(nèi)不能進(jìn)食。另外，須用水整片送服本品（見用法用量）。
分布和蛋白結(jié)合
阿比特龍與人血漿蛋白、白蛋白和α1酸性糖蛋白高度結(jié)合（>99％）。穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（均數(shù)±SD）為19669±13358L。體外研究顯示在臨床相關(guān)濃度范圍下，本品和阿比特龍均不是P-糖蛋白的底物，而本品是P糖蛋白的抑制劑。
代謝
口服14C醋酸阿比特龍膠囊后，醋酸阿比特龍被水解成阿比特龍（活性代謝物）。此過(guò)程可能是在酯酶（尚
未鑒別酯酶）作用下轉(zhuǎn)化，而不是由CYP介導(dǎo)。阿比特龍?jiān)谌搜獫{中的兩個(gè)主要循環(huán)代謝物為硫酸阿比特龍（無(wú)活性）和N氧化硫酸阿比特龍（無(wú)活性），各占暴露量的43％左右。CYP3A4和SULT2A1參與N氧化硫酸阿比特龍形成，且SULT2A1也參與硫酸阿比特龍形成。
排泄
在mCRPC患者中，阿比特龍?jiān)谘獫{中的平均終末半衰期（均數(shù)± SD）為12±5小時(shí)。口服14C醋酸阿比特龍后，從糞便和尿液中分別回收約88％和5％放射性劑量。糞便中存在的主要化合物為本品原形和阿比特龍（分別為給藥劑量的55％和22％）。
肝功能損害患
在基線輕度（n = 8）或中度（n = 8）肝功能損害（分別為Child-Pugh A和B級(jí)）受試者和8例肝功能正常的健康受試者中，評(píng)估了阿比特龍的藥代動(dòng)力學(xué)。基線輕度和中度肝功能損害受試者空腹單次口服1000mg后，阿比特龍的全身暴露量分別增加約1.1倍和3.6倍。在輕度和中度肝功能損害受試者中，阿比特龍的平均半衰期分別延長(zhǎng)至18和19小時(shí)。
另一項(xiàng)試驗(yàn)在8例基線有嚴(yán)重肝功能損害（Child-PughC級(jí)）的受試者和8例肝功能正常的健康受試者中分析了阿比特龍的藥代動(dòng)力學(xué)。與肝功能正常的受試者相比，基線有嚴(yán)重肝功能損害受試者的阿比特龍全身暴露量（AUC）增加約7倍。此外，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，基線有嚴(yán)重肝功能損害受試者的平均蛋白結(jié)合率比肝功能正常受試者低，因而嚴(yán)重肝功能損害受試者的游離藥物部分的暴露量增加了2倍。（見用法用量）
腎功能損害患者
在接受穩(wěn)定血液透析方案的終末期腎病患者（n = 8）和腎功能正常的受試者（n =8）中，評(píng)估了阿比特龍的藥代動(dòng)力學(xué)。在終末期腎病患者組中，透析后1小時(shí)空腹單次口服1000mg本品，并在服藥后96小時(shí)內(nèi)采樣用于藥代動(dòng)力學(xué)分析。結(jié)果顯示與腎功能正常受試者相比，接受透析的終末期腎病受試者單次口服1000 mg后阿比特龍全身暴露量并未升高（見注意事項(xiàng)）。
【澤珂貯藏】
15~30°C之間保存。
【澤珂包裝】
高密度聚乙烯圓瓶，120片/瓶
【澤珂有效期】
24個(gè)月。
【澤珂執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
JX20130141
【澤珂進(jìn)口藥物注冊(cè)證號(hào)】
H20150264
【澤珂生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：Patheon Inc.
生產(chǎn)地址：2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9，加拿大
國(guó)內(nèi)聯(lián)系方式
名稱：西安楊森制藥有限公司
地址：陜西省西安市萬(wàn)壽北路34號(hào)
| 
