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宜合瑞 二甲雙胍維格列汀片(Ⅱ)

請(qǐng)仔細(xì)閱讀(宜合瑞 二甲雙胍維格列汀片(II) 850mg/50mg*30片)的作用說明，并在藥師指導(dǎo)下購(gòu)買和使用。
【藥品名稱】
通用名稱：二甲雙胍維格列汀片
漢語拼音：Erjiashuanggua Weigelieting Pian
【成份】本品為復(fù)方制劑，其組份為鹽酸二甲雙胍和維格列汀�；钚猿煞郑蝴}酸二甲雙胍。
【性狀】二甲雙胍維格列汀片(II)(850mg/50mg)：本品為黃色薄膜衣片，除去包衣后顯白色。二甲雙胍維格列汀片(II)(1000mg/50mg):本品為深黃色薄膜衣片，除去包衣后顯白色。
【適應(yīng)癥】本品配合飲食和運(yùn)動(dòng)治療，用于二甲雙胍單藥治療達(dá)最大耐受劑量血糖仍控制不佳或正在接受維格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療的成人2型糖尿病患者。
【規(guī)格】二甲雙胍維格列汀片(II)(850mg/50mg)：每片含鹽酸二甲雙胍850mg和維格列汀50mg。
【用法用量】
成人
本品用于降糖治療時(shí)，劑量應(yīng)根據(jù)患者目前的治療方案、療效和對(duì)藥物的耐受程度個(gè)性化定制，但維格列汀最大日劑量不得超過推薦的100mg。通常的給藥方案是，每日兩次，早晚各一片。用餐時(shí)或飯后服用本品可減輕二甲雙胍胃腸道癥狀(參見【藥代動(dòng)力學(xué)】)。如果漏服本品，應(yīng)在記起的時(shí)候盡快補(bǔ)服，但同一天總共不得服用兩倍劑量的本品。對(duì)于二甲雙胍單藥治療達(dá)最大耐受劑量血糖仍控制不佳患者:本品的起始劑量相當(dāng)于維格列汀50mg每日兩次(日總劑量100mg)，再加上正在服用的二甲雙胍的劑量。對(duì)于正同時(shí)接受維格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療需要更換為本品的患者:本品的起始劑量應(yīng)根據(jù)正在服用的維格列汀和二甲雙胍的劑量選擇。(其余詳見說明書)。
【不良反應(yīng)】尚無本品的臨床療效試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但試驗(yàn)表明本品與聯(lián)合應(yīng)用維格列汀片和二甲雙胍片具有生物等效性。以下數(shù)據(jù)來源于聯(lián)合應(yīng)用維格列汀片與二甲雙胍片的研究，該研究中維格列汀片作為二甲雙胍片的添加治療藥物。尚無維格列汀治療中添加二甲雙胍的研究。安全性特征總結(jié)：大部分不良反應(yīng)為輕度或一過性，無需中止治療。未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)與年齡、種族、暴露時(shí)間或日劑量存在關(guān)聯(lián)性。在使用維格列汀片過程中，有極少數(shù)患者報(bào)告了肝功能障礙(包括肝炎)。在這些病例中，患者一般未出現(xiàn)臨床癥狀且無后遺癥，且停藥后肝功能檢測(cè)結(jié)果恢復(fù)正常。從設(shè)有對(duì)照組的單藥治療臨床研究和為期24周的合并用藥臨床研究數(shù)據(jù)可以得到，50mg維格列汀每日一次給藥組、50mg維格列汀每日兩次給藥組和所有的對(duì)照組，ALT或AST評(píng)價(jià)結(jié)果≥3xULN的發(fā)生率(即連續(xù)2次檢測(cè)結(jié)果或末次治療期訪視的檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)上述異常)分別為0.2%、0.3%和0.2%。即使出現(xiàn)一過性的轉(zhuǎn)氨酶水平升高，患者一般無癥狀，亦不出現(xiàn)膽汁淤積或黃疸。(其余請(qǐng)?jiān)斠娬f明書)。
【禁忌】
1.已知對(duì)維格列汀、二甲雙胍或本品中任一成份過敏者。
2.乳酸酸中毒、糖尿病酮癥酸中毒或糖尿病昏迷前期患者。
3.重度腎功能不全(eGFR<45m/(min-1.73m2)患者，以及其他可改變腎功能的急性病癥患者(如脫水、重度感染、休克或血管內(nèi)注射碘對(duì)比劑)。
4.患有可引起組織缺氧的急性或慢性疾病的患者，如:心力衰竭或呼吸衰竭、近期心肌梗塞和休克。
5.丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)>正常值上限(ULN)2.5倍的肝功能不全患者。
6.酒精中毒患者。
7.哺乳期婦女。
【注意事項(xiàng)】對(duì)需要胰島素治療的患者，本品不能替代胰島素。本品不適用于1型糖尿病患者。
心力衰竭
尚無維格列汀用于NYHA心功能II-IV級(jí)患者的臨床試驗(yàn)，因此，不推薦此類患者使用。二甲雙胍不得用于心力衰竭患者，因此，此類患者人群禁用本品。
維格列汀
肝損傷：不推薦肝損傷患者(包括開始給藥前ALT或AST>正常值上限2.5倍的患者)使用維格列汀(參見【用法用量】、【禁忌】和【藥物相互作用】)。
肝酶監(jiān)測(cè)：在使用維格列汀過程中，有極少數(shù)患者報(bào)告了肝功能障礙(包括肝炎)。在這些病例中，患者一般未出現(xiàn)臨床癥狀且無后遺癥，且停藥后肝功能檢測(cè)(LFT)結(jié)果均能夠恢復(fù)正常。本品給藥前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行肝功能檢測(cè)，以了解患者的基線情況。在第一年使用本品時(shí)，需每三個(gè)月測(cè)定一次患者的肝功能，此后需定期檢測(cè)。應(yīng)對(duì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的患者的肝功能進(jìn)行復(fù)查,以確證檢測(cè)結(jié)果，并在其后提高肝功能檢測(cè)的頻率，直至異常結(jié)果恢復(fù)正常為止。當(dāng)患者的AST或ALT超過ULN的3倍或持續(xù)升高時(shí)，最好停止使用本品。出現(xiàn)黃疸或其他提示肝功能障礙癥狀的患者應(yīng)停止使用本品。停止使用本品且LFT結(jié)果恢復(fù)正常后，患者仍不能重新開始使用本品。
皮膚疾病
在猴的維格列汀非臨床毒理研究中報(bào)告了皮膚損害包括四肢起泡和潰瘍(參見【藥理毒理】)。但臨床試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)皮膚損害發(fā)生率增加，在糖尿病皮膚并發(fā)癥患者中數(shù)據(jù)有限。另外.據(jù)報(bào)道，上市后有報(bào)告大皰性和剝脫性皮膚損害。因此，推薦糖尿病患者保持常規(guī)護(hù)理、監(jiān)測(cè)皮膚疾病，如起泡或潰瘍。
胰腺炎
上市后有自發(fā)性報(bào)告急性胰腺炎不良反應(yīng)病例。因此，需告知患者急性胰腺炎癥狀:持續(xù)、重度腹痛。據(jù)觀察，停用維格列汀后胰腺炎恢復(fù)。疑似發(fā)生胰腺炎時(shí)，患者應(yīng)中止維格列汀和其他可疑藥品治療。
胰腺炎
上市后有自發(fā)性報(bào)告急性胰腺炎不良反應(yīng)病例。因此，需告知患者急性胰腺炎癥狀:持續(xù)、重度腹痛。據(jù)觀察，停用維格列汀后胰腺炎恢復(fù)。疑似發(fā)生胰腺炎時(shí)，患者應(yīng)中止維格列汀和其他可疑藥品治療。
二甲雙胍
乳酸酸中毒：乳酸酸中毒是一種極為罕見但非常嚴(yán)重的代謝并發(fā)癥，最常伴發(fā)急性腎功能惡化或心肺疾病或膿毒癥。二甲雙胍蓄積可引起急性腎功能惡化和乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)增加�；颊甙l(fā)生脫水時(shí)(例如，因重度腹瀉或嘔吐、發(fā)熱或液體攝入減少)，應(yīng)停用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)并立即就醫(yī)。應(yīng)用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)治療的患者應(yīng)該慎用可能嚴(yán)重?fù)p害腎功能的藥品(例如降壓藥、利尿劑和NSAIDs)。乳酸酸中毒的其他風(fēng)險(xiǎn)因素有過量飲酒、肝功能不全、沒有得到有效控制的糖尿病、酮癥、長(zhǎng)時(shí)間禁食、任何可能導(dǎo)致缺氧的疾病、合用可能導(dǎo)致乳酸酸中毒的藥品(參見【禁忌】和【藥物相互作用】)。
乳酸酸中毒的診斷應(yīng)該告知患者和/或看護(hù)人乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。乳酸酸中毒的主要癥狀為酸中毒性呼吸困難、腹痛、肌肉痙攣、無力和體溫降低.進(jìn)而出現(xiàn)昏迷。如果發(fā)生疑似癥狀，患者應(yīng)停用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)并立即就醫(yī)。化驗(yàn)結(jié)果的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:血液pH值(<7.35)下降、增加的血漿中乳酸水平(>5mmol/L)、陰離子隙增加和乳酸/丙酮酸的比值升高。當(dāng)懷疑患者出現(xiàn)代謝性酸中毒時(shí)，應(yīng)立即停止使用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)，同時(shí)將患者收治入院(參見【藥物過量】)。
腎功能監(jiān)測(cè)
應(yīng)該在開始治療之前及開始治療之后(定期)評(píng)估eGFR(參見用法用量)。eGFR<45ml/(min-1.73m2)的患者不能使用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)，患有改變腎功能疾病的患者應(yīng)該暫時(shí)停用含二甲雙胍產(chǎn)品(參見【禁忌】)。目前已知二甲雙胍主要通過腎臟排泄。二甲雙胍在患者體內(nèi)的蓄積程度和出現(xiàn)乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)與其腎功能損傷程度成正比。因?yàn)殡S著年齡的增長(zhǎng)，腎功能將逐漸減弱，老年患者在使用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎摸索給藥劑量，以求找到能夠有效控制血糖的最低用藥劑量，同時(shí)還須定期對(duì)老年患者的腎功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)。當(dāng)患者的腎功能可能受損時(shí)，如患者開始使用抗高血壓藥物或利尿劑，或開始接受NSAID(非甾體抗炎藥物)治療時(shí)，此時(shí)使用本品應(yīng)特別謹(jǐn)慎。在本品給藥前應(yīng)對(duì)患者的腎功能進(jìn)行評(píng)估，此后腎功能正常的患者應(yīng)至少每年檢查一次。肌酐清除率處于正常清除率下限的患者和老年患者至少每年檢查2-4次。此外，當(dāng)患者預(yù)期腎功能不全使用本品時(shí)，應(yīng)對(duì)其腎功能進(jìn)行更加頻繁的檢查。如果有跡象表明患者出現(xiàn)腎損傷，則應(yīng)立即停藥。可能影響腎功能或二甲雙胍體內(nèi)清除的合并用藥合并用藥可能會(huì)影響患者的腎功能，結(jié)果導(dǎo)致明顯的血液動(dòng)力學(xué)改變或影響二甲雙胍的體內(nèi)清除，如合并使用以陽離子的形式通過腎小管分泌排出的藥物就應(yīng)特別慎重(參見【藥物相互作用】)。
含碘造影劑的血管內(nèi)給藥
血管內(nèi)注射含碘造影劑可能導(dǎo)致造影劑誘導(dǎo)的腎病，繼而導(dǎo)致二甲雙胍蓄積，增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。在進(jìn)行放射性檢查前檢查過程中和檢查結(jié)束后48小時(shí)內(nèi)不能使用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)，僅當(dāng)對(duì)患者的腎功能進(jìn)行再次評(píng)估確定一切穩(wěn)定后才能恢復(fù)用藥(參見【用法用量】和【藥物相互作用】)。
低氧狀況
心血管虛脫(休克)、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死和其他與缺氧相關(guān)的疾病均可能引起乳酸酸中毒，還可能導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥。如果正在接受含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)治療的患者出現(xiàn)上述情況，應(yīng)立即停藥。
外科手術(shù)
于全麻、腰麻和硬膜外麻醉下進(jìn)行手術(shù)時(shí)，必須停用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)(不限制食物和液體攝入的小手術(shù)除外)，術(shù)后48小時(shí)之后或直到患者重新開始口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑之后且腎功能重新評(píng)價(jià)結(jié)果顯示穩(wěn)定才能恢復(fù)用藥。
乙醇攝入
已知乙醇能夠增強(qiáng)二甲雙胍對(duì)乳酸代謝的作用。應(yīng)警告患者在服用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)的同時(shí)不能過量攝入乙醇。乙醇中毒可導(dǎo)致乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是在空腹、營(yíng)養(yǎng)不良或肝功能不全情況下。
肝功能不全
由于在某些乳酸酸中毒的病例中也同時(shí)伴有肝功能不全，且二甲雙胍具有誘發(fā)患者出現(xiàn)乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，因此，在一般情況下，臨床或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果提示患有肝臟疾病的患者應(yīng)避免使用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)。
維生素B12含量
二甲雙胍可能會(huì)導(dǎo)致約7%的患者血清中維生素B12的含量降低而無任何臨床癥狀。上述改變?cè)跇O罕見的情況下可能會(huì)導(dǎo)致貧血，二甲雙胍停止給藥和/或補(bǔ)充維生素B12后，患者出現(xiàn)的貧血即可迅速恢復(fù)正常�；颊咴陂_始接受含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)治療后，應(yīng)至少每年檢測(cè)一次血常規(guī)，當(dāng)檢查結(jié)果異常時(shí)，應(yīng)及時(shí)評(píng)估和處理。某些患者(如，維生素B12或鈣攝取或吸收不足)可能較易于出現(xiàn)維生素B12缺乏。針對(duì)這些患者，應(yīng)至少每年對(duì)其血清中維生素B12的含量進(jìn)行2-3次檢測(cè)。此前病情已經(jīng)得到控制的2型糖尿病患者的臨床狀況改變。當(dāng)此前使用本品能夠較好控制病情的2型糖尿病患者出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常或臨床疾病(特別是含糊不清或無法確定的疾病)時(shí)，應(yīng)迅速評(píng)估其是否出現(xiàn)酮癥酸中毒和/或乳酸酸中毒。如果患者出現(xiàn)上述情況，則需立即停止本品給藥。同時(shí)應(yīng)給予其適當(dāng)?shù)闹委煛?br /> 低血糖
本品單獨(dú)給藥后，患者一般不會(huì)出現(xiàn)低血糖癥狀，但是當(dāng)其熱量攝入不足、過度運(yùn)動(dòng)后沒有及時(shí)補(bǔ)充能量或飲酒后，可能會(huì)出現(xiàn)這一情況。老年人、過度疲勞或營(yíng)養(yǎng)不良、腎上腺或垂體腺功能不全以及乙醇中毒的患者容易出現(xiàn)低血糖癥狀。老年患者和使用β-腎上腺素受體阻斷劑的患者出現(xiàn)的低血糖癥狀可能較難分辨。
血糖控制無效
當(dāng)采用某種糖尿病治療方案使血糖維持在穩(wěn)定狀態(tài)的患者暴露于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，如發(fā)熱、外傷、感染、手術(shù)等，可能出現(xiàn)暫時(shí)性的血糖控制無效。在這種情況下，如、有必要可以暫時(shí)使用胰島素代替本品。當(dāng)患者從應(yīng)激狀態(tài)恢復(fù)后再重新使用本品。
對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響
尚無對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力影響研究�；颊呖赡艹霈F(xiàn)頭暈不良反應(yīng)，因此，應(yīng)避免駕駛機(jī)動(dòng)車或操作機(jī)械。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠
本品用于妊娠婦女的數(shù)據(jù)較少。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，高劑量維格列汀具有生殖毒性.而二甲雙胍無生殖毒性。在對(duì)維格列汀和二甲雙胍進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，這兩種藥物均不具有致畸性，但是在對(duì)親代動(dòng)物沒有毒性的劑量水平即可觀察到藥物對(duì)胎仔的毒性(參見【藥理毒理】)。本品對(duì)人類的潛在風(fēng)險(xiǎn)目前尚不知曉。妊娠期間禁用本品。
哺乳期
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，二甲雙胍和維格列汀能夠通過乳汁分泌。目前尚不知曉維格列汀在人類中是否通過乳汁分泌;二甲雙胍能夠通過乳汁分泌，但分泌量較低。由于二甲雙胍存在導(dǎo)致新生兒低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，且維格列汀在人類中應(yīng)用的數(shù)據(jù)積累有限，因此在哺乳期不可使用本品(參見【禁忌】)。
生育力
尚未進(jìn)行該項(xiàng)研究且無可靠參考文獻(xiàn)。
【兒童用藥】不推薦兒童和青少年(<18歲)使用本品。尚未確定本品在18歲以下青少年和兒童中的安全性和有效性，尚無可靠參考文獻(xiàn)。
【老年患者用藥】
老年人(≥65歲)
由于二甲雙胍通過腎臟排泄，而老年人可能腎功能減弱，因此老年患者在使用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)時(shí)應(yīng)定期進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)。應(yīng)根據(jù)老年患者的腎功能調(diào)整本品的劑量(參見【用法用量】、【禁忌】和【藥代動(dòng)力學(xué)】)。
【藥物相互作用】未對(duì)本品進(jìn)行正式的藥物相互作用研究。以下內(nèi)容為本品中各有效成份的藥物相互作用信息。
維格列江：
維格列汀與其他藥物發(fā)生相互作用的幾率較低。因?yàn)榫S格列汀不是細(xì)胞色素P(CYP)450酶系的底物，其對(duì)CYP450酶無誘導(dǎo)或抑制作用，所以本品不可能與活性成份為這些酶的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑的藥物發(fā)生相互作用。
與吡格列酮、二甲雙胍和格列苯脲合用:
臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，將維格列汀與上述口服抗糖尿病藥物同時(shí)使用時(shí)，未發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。
地高辛(P-糖蛋白底物)和華法林(CYP2C9底物):
在健康受試者中進(jìn)行的藥物間相互作用研究的結(jié)果表明未出現(xiàn)有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。但是，在目標(biāo)人群尚不確定。
與氨氯地平、雷米普利、纈沙坦和辛伐他汀合用:在健康受試者中還進(jìn)行了維格列汀與氨氯地平、雷米普利、纈沙坦和辛伐他汀的藥物間相互作用研究。在這些研究中，將上述藥物與維格列汀同時(shí)使用后，未觀察到有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。與其它口服降糖藥類似，維格列汀的降糖作用可能會(huì)受到某些特定藥物的影響而減弱，這些藥物包括噻嗪類利尿劑、皮質(zhì)激素甲狀腺產(chǎn)物和擬交感神經(jīng)藥物。
二甲雙胍：
不建議合用的藥物
急性酒精中毒情況下(尤其是空腹、營(yíng)養(yǎng)不良或肝功能不全患者中)。本品二甲雙胍成份使乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)增加。避免飲酒和含酒精的藥品(參見【注意事項(xiàng)】)。經(jīng)腎小管分泌作用消除的陽離子藥物(如西咪替丁)可能與二甲雙胍之間產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)共同腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的相互作用，導(dǎo)致二甲雙胍消除延長(zhǎng)，增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。健康志愿者研究顯示西咪替J400mg每日兩次，二甲雙胍全身暴露量(AUC)增加50%。因此，在糖尿病治療期間，需聯(lián)合經(jīng)腎小管分泌作用消除的陽離子藥物治療時(shí)，密切監(jiān)測(cè)血糖控制，按建議的方法調(diào)整劑量。血管內(nèi)注射含碘造影劑的患者在檢查時(shí)或開始前應(yīng)暫停含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)至少48小時(shí)，在重新評(píng)估腎功能確定穩(wěn)定的情況下可重新使用本品治療(參見【用法用量】和【注意事項(xiàng)】)。需謹(jǐn)慎合用的藥物某些藥物對(duì)腎功能有不良影響，這可能增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)，例如NSAID.包括選擇性環(huán)氧化酶(COX)II抑制劑、ACE抑制劑、血管緊張素1I受體拮抗劑和利尿劑特別是髓袢利尿劑。當(dāng)開始應(yīng)用這類藥物或這類藥物合用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)時(shí).需要密切監(jiān)測(cè)腎功能。某些藥物治療往往會(huì)產(chǎn)生高血糖和可能導(dǎo)致血糖控制失敗。此類藥物包括噻嗪類和其他利尿藥皮質(zhì)類固醇類、吩噻嗪類、甲狀腺藥物、雌激素口服避孕藥苯妥英煙酸、腎上腺素受體激動(dòng)藥鈣通道阻滯藥以及異煙肼。應(yīng)告知患者并定期監(jiān)測(cè)血糖尤其在開始治療時(shí)。必要時(shí)，聯(lián)合治療時(shí)需調(diào)整本品劑量或中止治療。未血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑具有降血糖作用。必要時(shí)，與其他藥物聯(lián)合治療期間，需調(diào)整抗高血糖藥物劑量或中止治療。
【藥物過量】目前尚無本品藥物過量的數(shù)據(jù)。
維格列汀
維格列汀藥物過量的資料有限。
癥狀
一項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的維格列汀漸增劑量耐受性研究中，連續(xù)10天給予受試者維格列汀該項(xiàng)研究結(jié)果能夠提示維格列汀藥物過量后可能出現(xiàn)的癥狀。在400mg劑量組中，有3例患者出現(xiàn)肌肉痛，個(gè)別患者出現(xiàn)輕度和暫時(shí)性的感覺異常、發(fā)熱、水腫和暫時(shí)性的脂酶水平升高。在600mg劑量組中.有1名受試者出現(xiàn)手部和足部水腫，肌酸磷酸激酶(CPK).AST.C-反應(yīng)蛋白(CRP)和肌紅蛋白水平升高。另有3名受試者出現(xiàn)足部水腫，其中有2名受試者還同時(shí)出現(xiàn)了感覺異常。在試驗(yàn)藥物停藥后，所有受試者出現(xiàn)的癥狀和化驗(yàn)結(jié)果異常均不需要治療，能夠自行恢復(fù)。
二甲雙胍
曾出現(xiàn)過二甲雙胍用藥過量.包括攝入50g以上用量。約10%病例報(bào)告低血糖但未發(fā)現(xiàn)與二甲雙胍存在關(guān)聯(lián)性。二甲雙胍用藥過量后，約32%病例報(bào)告乳酸酸中毒。二甲雙胍具有可透析性，良好血液動(dòng)力學(xué)條件下清除率達(dá)170ml/min.因此，二甲雙肛用藥過量患者可采用血液透析清除藥物蓄積。用藥過量時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者臨床體征和癥狀采取適當(dāng)?shù)闹С中灾委煛?br /> 處置
除去二甲雙胍最有效的方法為血液透析。盡管維格列汀的主要水解代謝產(chǎn)物(LAY151)能夠通過血液透析去除，但是無法通過血液透析除去維格列汀。針對(duì)維格列汀過量，推薦采用支持性療法。
【藥理毒理】藥理作用
本品為維格列汀和鹽酸二甲雙胍組成的復(fù)方制劑。
維格列�。壕S格列汀是一種選擇性二肽-肽酶-4(DPP-4)抑制劑。維格列汀給藥后能夠迅速完全抑制DPP-4活性，使空腹和餐后內(nèi)源性腸降血糖素GLP-1(胰高血糖素樣多肽-1)和GIP(葡萄糖依賴性促胰島素多肽)的含量升高。通過增加內(nèi)源性腸降血糖素的含量，維格列汀能夠增加B-細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性，促進(jìn)葡萄糖依賴性胰島素的分泌。通過增加內(nèi)源性GLP-1的含量，維格列汀還能夠增加a細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平與胰高血糖素的分泌量契合度提高。在高血糖期間，本品能夠通過增加腸降血糖素的含量增加胰島素/胰高血糖素的比率，結(jié)果導(dǎo)致空腹和餐后肝臟葡萄糖生成量減少，進(jìn)而降低血糖。已知GLP-1含量增加能夠?qū)е孪�化道排空延遲，但這一現(xiàn)象在維格列汀給藥后并未出現(xiàn)。
二甲雙胍
是一類改善2型糖尿病患者糖耐量狀況的抗高血糖藥，不僅降低基礎(chǔ)血糖，也降低餐后血糖�？梢种聘翁窃�的異生，減少小腸吸收葡萄糖并通過增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，改善外周組織對(duì)胰島索的敏感性。二甲雙胍除特殊情況外，一般不會(huì)引起2型糖尿病患者和正常人發(fā)生低血糖也不會(huì)導(dǎo)致高胰島素血癥。二甲雙胍治療雖可降低空腹胰島素水平和全天胰島素反應(yīng)，但通常胰島素分泌沒有變化。
毒理研究
維格列�。喝�給藥后觀察到心沖動(dòng)傳導(dǎo)延遲現(xiàn)象，藥物的無效應(yīng)劑量(NO-effects dose)為15mg/kg (為人體暴露水平的7倍，根據(jù)Cmax折算)大鼠和小鼠給藥后觀察到肺泡巨噬細(xì)胞增多，藥物的無效應(yīng)劑量在大鼠和小鼠中分別為25mg/kg(根據(jù)AUC計(jì)算，為人體暴露水平的5倍)以及750mg/kg(為人體暴露水平的142倍)。犬給藥后觀察到腸胃道癥狀，特別是軟便，粘液便，腹瀉，在高劑量組發(fā)現(xiàn)了便血。未能確立藥物的無反應(yīng)劑量水平(NO-effects level)。在短尾猴中進(jìn)行的一項(xiàng)13周毒性研究中，當(dāng)維格列汀給藥劑量≥5mg/kg/天時(shí)，觀察到動(dòng)物出現(xiàn)了皮膚損傷。這些損傷一般出現(xiàn)于四肢(手，足、耳部和尾部)。在5mg/kg/天劑量(約相當(dāng)于給藥劑量為100mg時(shí)，藥物在人體內(nèi)的暴露水平)組的試驗(yàn)動(dòng)物中僅觀察到了水皰。持續(xù)給予試驗(yàn)動(dòng)物維格列汀的情況下，上述癥狀仍然可逆，未出現(xiàn)組織病理學(xué)檢查結(jié)果異常。當(dāng)給藥劑量≥20mg/kg/天(約相當(dāng)于給藥劑量為100mg時(shí)，藥物在人體內(nèi)暴露水平的3倍)時(shí)，動(dòng)物出現(xiàn)皮膚剝落、皮膚脫屑、結(jié)痂和尾部潰瘍以及與之對(duì)應(yīng)的組織病理學(xué)改變。當(dāng)給藥劑量≥80mg/kg/天，試驗(yàn)動(dòng)物的尾部出現(xiàn)壞死。在為期4周的恢復(fù)期內(nèi)，160mg/kg/天給藥組試驗(yàn)動(dòng)物的皮膚損傷未能得到恢復(fù)。
遺傳毒性
在常規(guī)的體外和體內(nèi)遺傳毒性研究中，未發(fā)現(xiàn)維格列汀具有致突變性。
生殖毒性
在大鼠中進(jìn)行的生殖以及早期胚胎發(fā)育毒性研究，未發(fā)現(xiàn)維格列汀對(duì)大鼠生育能力、生殖行為以及早期胚胎發(fā)育的影響。通過大鼠和家兔試驗(yàn)評(píng)價(jià)了藥物的胚胎-胎仔毒性。在大鼠中給藥后發(fā)現(xiàn)胎仔肋骨出現(xiàn)畸形同時(shí)伴親代動(dòng)物體重指標(biāo)減輕.無效應(yīng)劑量(NO-effectsdose)為75mg/kg(為人體暴露水平的10倍)。在家兔中，僅在親代出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)的情況下觀察到胎仔體重減輕以及提示發(fā)育遲緩的骨骼畸形情況.其無效應(yīng)劑量(NO-effects dose)為50mg/kg(為人體暴露水平的9倍)。在大鼠中進(jìn)行了一項(xiàng)分娩前和分娩后發(fā)育毒性研究，僅在維格列汀給藥≥150mg/kg時(shí)觀察到親代動(dòng)物毒
性，同時(shí)包括了子代(F1)動(dòng)物體重一過性減輕以及自主活動(dòng)減少。
致癌性
在大鼠中進(jìn)行了一項(xiàng)2年的維格列汀致癌性研究。大鼠口服劑量達(dá)900mg/kg(約相當(dāng)于在最高推薦給藥劑量下，藥物在人體內(nèi)暴露水平的200倍)，未觀察到維格列汀增加試驗(yàn)動(dòng)物的腫瘤發(fā)生率。在小鼠中進(jìn)行了一項(xiàng)2年的維格列汀致癌性研究。小鼠口服劑量高達(dá)1000mg/kg(約相當(dāng)于在最高推薦給
藥劑量下，藥物在人體內(nèi)暴露水平的240倍)。當(dāng)無效應(yīng)劑量(NO-effects dose)為500mg/kg(人體暴露水平的59倍)和100mg/kg(人體暴露水平的16倍)時(shí)，分別觀察到乳腺癌和血管肉瘤的發(fā)生率增加。由于缺乏維格列汀和其主要代謝物的遺傳毒性資料、以上腫瘤僅在一個(gè)種屬發(fā)生和觀察到腫瘤時(shí)的高系統(tǒng)暴露比例，因此以上腫瘤在小鼠中發(fā)生率增加，并不代表在人體中的風(fēng)險(xiǎn)增大。
二甲雙胍
遺傳毒性:二甲雙胍Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)均呈陰性。
生殖毒性:給予二甲雙胍600mg/kg/日，雄性和雌性大鼠的生育能力均未見影響，此劑量按體表面積計(jì)算大約相當(dāng)于人類推薦每日最大用量的3倍。
致癌性:大鼠給予二甲雙胍900mg/kg/日104周，小鼠給予二甲雙1500mg/kg/日91周，按體表面積計(jì)算大約相當(dāng)于人類所推薦的每日最大用量2000mg的4倍。小鼠和雄性大鼠未見腫瘤發(fā)生率增加，900mg/kg/日劑量下雌性大鼠可見良性泌尿系小息肉發(fā)生率增加。這是大鼠中種常見的自發(fā)的生殖道損傷:該損傷對(duì)人體的毒性和致癌性研究結(jié)果未知。
復(fù)方研究
犬13周經(jīng)口給藥毒性試驗(yàn)中，維格列汀/二甲雙胍給藥劑量分別2/2.5、5/50、10/100、10/0、0/100mg/kg。維格列汀每天給藥10mg/kg和二甲雙胍每天給藥100一50mg/kg.單獨(dú)給藥或復(fù)方給藥13周，雄性犬可耐受。由于二甲雙胍每天單獨(dú)給藥100→50mg/kg或與維格列汀10mg/kg合并給藥，發(fā)現(xiàn)前列腺重量減輕和/或酮尿，該試驗(yàn)條件下，雄性動(dòng)物未見不良反應(yīng)劑量(NOAEL)為每天給藥5/50mg/kg(維格列汀/二甲雙胍)。由于二甲雙胍每天給藥100一50mg/kg或50mg/kg，單獨(dú)給藥或維格列汀合并給藥，發(fā)現(xiàn)雌性動(dòng)物死亡、低血糖征狀.體重減輕和/或食欲減退，該試驗(yàn)條件下，雌性動(dòng)物的NOAEL為每天給藥2.5/25mg/kg(維格列汀/二甲雙胍)。二甲雙胍單獨(dú)給藥或與維格列汀合并給藥，未發(fā)現(xiàn)與復(fù)方制劑相關(guān)的新增藥物毒性。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
二甲雙胍維格列江片
吸收：本品(850mg/50mg和1000mg/50mg)與相應(yīng)劑量的二甲雙胍和維格列汀單藥片劑聯(lián)用具有生物等效性。食物對(duì)本品中維格列汀的吸收程度和吸收速度沒有影響。當(dāng)與食物同時(shí)服用時(shí)，本品(50mg/1000mg)中二甲雙胍的吸收程度和吸收速度降低，其中Cmax減少26%、AUC減少7%，Tmax延遲，由2.0小時(shí)延至4.0小時(shí)。下文中給出了本品中各種活性成份的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。(其余請(qǐng)?jiān)斠娬f明書)。
【貯藏】密封，常溫(30℃以下)干燥處保存。
【包裝】鋁箔泡罩包裝，30片/盒。
【有效期】24個(gè)月
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20160356
【生產(chǎn)企業(yè)】Novartis Pharma Produktions GmbH