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艾可寧 注射用艾博韋泰
通用名稱:注射用艾博韋泰
商品名稱:艾可寧
英文名稱: Albuvirtide for Injection
漢語拼音: Zhusheyong Ai boweitai
【艾可寧成份】
本品主要成分:艾博韋泰
化學(xué)名稱:乙酰一色-谷-谷-色-天-精-谷-異亮-天胺-天胺-酪-蘇- (N-{2-[2- (N- (3-順丁烯二酰亞胺丙酰)氨基)乙氧]乙氧}乙酰)賴-亮-異亮-組-谷-亮-異亮-谷-谷-絲-谷胺-天胺谷胺谷胺谷-賴-天胺-谷-谷胺-谷-亮-亮酰
分子式: C204H306N54O72 分子量: 4666. 93 本品無藥用輔料。
【艾可寧性狀】
本品為類白色或淡黃色疏松塊狀物或粉末。
【艾可寧適應(yīng)癥】
艾博韋泰是一種人類免疫缺陷病毒(HIV-1) 融合抑制劑。適用于與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用，治療經(jīng)其它多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療仍有HIV-1病毒復(fù)制的HIV-1感染患者。
【艾可寧規(guī)格】
160 mg (以C204H06N54σ02計)。
【艾可寧用法用量】
1.給藥方案
成人及16歲以上青少年患者:本品配制后靜脈滴注，320mg/次，第1、2、3、8天每天一次，此后每周一次。
2.配制方法
1)取100ml 0. 9％氯化鈉注射液1瓶(袋)，用一次性注射器抽取12ml氯化鈉注射液棄去，其余備用。
2)取本品2瓶，用2ml (或2. 5ml)一次性注射器分別抽取5％碳酸氫鈉注射液加入注射用艾博韋泰瓶中，每瓶1. 2ml，立即輕輕振搖直到溶解。溶解過程約需要幾分鐘。如果振搖過程中發(fā)生固體黏附瓶壁現(xiàn)象，則需要傾斜瓶子振搖，讓溶液充分與附壁固體接觸，如20分鐘后仍有不溶顆粒物，則棄去該瓶藥物， 另取一~瓶配制。
3)藥品完全溶解后，向每瓶注射用艾博韋泰瓶中加入約6ml備用的0.9％氯化鈉注射液，搖勻。然后抽出該溶液加入備用的0.9％氯化鈉注射液瓶(袋)中，混合均勻即可。
4)配制的注射用艾博韋泰溶液需立即靜脈滴注，不得冷藏、冷凍，如果配制完成后30分鐘內(nèi)未開始使用，應(yīng)丟棄不用。
注:配藥時要嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作規(guī)程。
3.靜脈滴注給藥速度及注意事項
1)配制的注射用艾博韋泰溶液總量約90ml，以約2ml/分鐘的速度靜脈滴注，45土8分鐘內(nèi)完成給藥。
2)配制的注射用艾博韋泰溶液應(yīng)該是無色或淡黃色、澄清、透明、無顆粒物。如果在給藥前或給藥過程中觀察到顆粒物析出，應(yīng)丟棄不用。
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【艾可寧不良反應(yīng)】
艾博韋泰共完成2項I期，1項II期臨床試驗及1項1II期臨床試驗(中期分析結(jié)果)，試驗共入選294例HIV感染受試者，其中170例使用了艾博韋泰。主要安全性數(shù)據(jù)基于一-項進(jìn)行中的隨機、對照II期臨床試驗(TALENT study)，試驗組為艾博韋泰(每周一次靜脈給藥)和洛匹那韋/利托那韋(LPV/r) 兩藥組合， 對照組為三藥組合(LPV/r 替諾福韋(TDF)或齊多 夫定(AZT) 拉米夫定(3TC) )， 治療已接受抗病毒治療的HIV-1感染者。中期數(shù)據(jù)分析總結(jié)了試驗組93例和對照組99例治療24 ~48周的安全性數(shù)據(jù)。
不良反應(yīng)
表1總結(jié)了發(fā)生率≥2％的臨床不良反應(yīng)，其中試驗組常見的不良反應(yīng)為腹瀉、頭痛、頭暈和皮疹。
表2總結(jié)了發(fā)生率≥2％的與研究藥物相關(guān)的實驗室異常值。 很常見的為血甘油三酯升高和血膽固醇升高;常見為高脂血癥、高甘油三酯血癥、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、高膽紅素血癥和血尿酸升高等。以上異常以輕、中度升高(1~2級)為主，其中血總膽固醇升高的發(fā)生率試驗組高于對照組，其他異常組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
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【艾可寧禁忌】
對本品過敏者禁用。
【艾可寧注意事項】
1、本品溶解后應(yīng)為澄清透明溶液，如有混濁、沉淀、異物，均不可使用。2、本品溶解配制后的溶液應(yīng)一次滴注完畢，不得分次使用。
【艾可寧孕婦及哺乳期婦女】
在大鼠和家兔生殖毒性試驗中，靜脈注射艾博韋泰劑量分別達(dá)成人劑量的4倍和2倍，未發(fā)現(xiàn)對親代生育力和胚胎發(fā)育的毒性。尚無艾博韋泰用于孕婦的臨床研究數(shù)據(jù)，不建議本品用于孕婦。
艾博韋泰是否通過人類乳汁分泌尚不清楚。感染HIV的產(chǎn)婦不應(yīng)哺乳嬰兒，以避免HIV傳播。哺乳期婦女在接受本品治療時不應(yīng)哺乳。
【艾可寧兒童用藥】
目前尚未明確本品在兒童患者中的安全性和有效性。
尚未確立本品用于16歲以下未成年人的安全性和有效性。
【艾可寧老年用藥】
本品的臨床研究未包括足夠數(shù)量的65歲及以上的受試者，不能確認(rèn)他們使用本品后的效應(yīng)是否較年輕受試者有所不同。
【艾可寧藥物相互作用】
體外人肝微粒體試驗顯示，艾博韋泰不是CYP450酶抑制劑，對人肝微粒體酶CYP1A2、2C8、 2C9、 2C19、 2D6和3A4活性沒有明顯的抑制作用。
在體外聯(lián)合用藥抗HIV-1病毒試驗中，本品與齊多夫定(AZT)和沙奎那韋(SQV)具有協(xié)同作用，與依非韋侖(EFV) 和恩夫韋肽(T20) 表現(xiàn)為相加作用。
艾博韋泰與洛匹那韋/利托那韋(Lopinavir/Ritonavir, LPV/r) 聯(lián)合用藥沒有改變艾博韋泰的藥代動力學(xué)特征，LPV/r體內(nèi)暴露量降低但不需要調(diào)整劑量。
【艾可寧藥物過量】
目前尚無艾博韋泰在人體過量使用的信息。臨床試驗中6位HIV感染者接受過量高單次640 mg靜脈滴注給葯，未發(fā)生葯物相關(guān)不良反立。目前尚無針對艾博韋泰過量的特異性解毒劑。
【艾可寧臨床試驗】
艾博韋泰的有效性評價主要基于一項劑量探索研究和一項迸行中的疔效確證性研究(TALENT study) 。
劑量探索研究采用開放、平行研究設(shè)計， 評價不同劑量艾博韋泰聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋(LPV/r) 治療HIV-1感染者的有效性和安全性。入組20例HIV-1感染者，在LPV/r基礎(chǔ)上，分別使用160mg和320mg兩個劑量的艾博韋泰，以病毒載量變化作為主要指標(biāo)評價有效性。結(jié)果顯示，艾博韋泰聯(lián)合LPV/r治療后，所有20名受試者HIV-RNA均有明顯下降，CD4水平有不同程度的升高，且320mg組 抗病毒效果明顯優(yōu)于160mg組。
確證性研究(TALENT study) 采用多中心、開放、 隨機對照、 非劣性設(shè)計,評價注射用艾博韋泰聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋(LPV/r) 治療-一線失敗的HIV-1感染者的安全性和有效性。受試者為已經(jīng)接受了抗HIV- -線藥物治療并失敗的HIV-1感染者和艾滋病患者，計劃入組420例，治療周期為48周，期間接受7次訪視。給藥方案為:試驗組為艾博韋泰注射劑 LVP/r，第1、2、3、8天每天一-次及其后的每周一次，連續(xù)治療48周;對照組使用三藥組合即洛匹那韋/利托那韋 替諾福韋或齊多夫定 拉米夫定(LPV/r TDF或AZT 3TC)。主要療效指標(biāo):研究終點48周HIV-RNA水平<50copies/m1的受試者百分比，采用Snapshot Approach方 法評價;次要療效指標(biāo): 治療后HIV-RNA對數(shù)值的變化、治療后HIV-RNA水平<400copies/ mL的百分率、治療后CD4細(xì)胞計數(shù)的變化。
中期數(shù)據(jù)分析總結(jié)了試驗組83例和對照組92例治療24~ 48周的有效性數(shù)據(jù)。在治療48周時，F(xiàn)AS集試驗組和對照組主要療效指標(biāo)HIV-RNA<50 copies/ml受試者百分率分別為80.4％和66. 0％，組間差值的雙側(cè)95％CI為- 3. 0~31.9％，以預(yù)設(shè)的非劣性界值12％為標(biāo)準(zhǔn)，非劣性檢驗合格，試驗組療效不劣于對照組， 見表3。PPS集試驗組和對照組HIV-RNA<50 copies/m1 受試者百分率分別為94.9％和74.4％， 有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0. 05)， 表明試驗組療效優(yōu)于對照組。
回歸分析(logistic) 顯示，受試者性別、基線病毒載量和CD4計數(shù)水平對48周HIV-RNA<50copies/ml百分率均無顯著影響，不影響治療效果。艾博韋泰能有效控制100, 000copies/ml以上高病毒載量感染者和CD4細(xì)胞計數(shù)低于100個/ μl的感染者的病毒復(fù)制，見表3。
治療24周時，F(xiàn)AS集試驗組和對照組主要療效指標(biāo)HIV-RNA<50 copies/ml 受試者百分率分別為79.5％和78.3％, 組間差值的雙側(cè)95％CI為-10.8~13.4％， 以預(yù)設(shè)的非劣性界值12％為標(biāo)準(zhǔn)，非劣性檢驗合格，試驗組療效不劣于對照組，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P>0. 05。PPS集與FAS集結(jié)果一致。
其他次要指標(biāo)包括治療前后HIV-RNA對數(shù)值的變化、治療后HIV-RNA水平<400copies/mL的百分率、治療前后CD4細(xì)胞計數(shù)的變化與主要療效指標(biāo)的結(jié)果基本一致。
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【艾可寧藥理毒理】
藥理作用作用機制:
艾博韋泰為HIV-1融合抑制劑，以gp41病毒膜蛋白為靶點，抑制病毒包膜與人體細(xì)胞膜的融合。
抗病毒活性:
在體外試驗中評價了艾博韋泰-白蛋白結(jié)合物的抗病毒活性。艾博韋泰在PBMCs中對8種HIV-1亞型病毒(A、B、C、EA和G重組子)的ICso為0.5~4.8 nM。艾博韋泰對中國28個流行株CRF07-BC、CRFO1-AE、 和B’亞型的平均ICso值為5.2nM、6.9 nM和9.5 nM。
采用免疫缺陷小鼠移植人體胚胎胸腺與肝細(xì)胞后再感染HIV-1病毒的體內(nèi)藥效學(xué)模型(SCID-hu Thy/Liv小鼠) 評價了艾博韋泰皮下注射給藥的體內(nèi)抗病毒活性，10 mg/kg艾博韋泰每日和隔日皮下給藥1次(大致相當(dāng)于小鼠白蛋白的2個和4個半衰期間隔)，均顯示了明顯的抗病毒活性。
耐藥性:
體外誘導(dǎo)耐藥試驗顯示艾博韋泰的耐藥障礙較高，病毒傳代至第9代產(chǎn)生了對艾博韋泰的耐藥性，敏感性降低159倍，并與恩夫韋肽有交叉耐藥，主要突變位點是Q40K、N126K和K144I
艾博韋泰II期臨床試驗中期數(shù)據(jù)顯示，5例HIV-1感染 者接受艾博韋泰和LPV/r聯(lián)合治療24~ 48周后HIV-RNA>400copies/ml，其HIV病毒的gp41序列未發(fā)現(xiàn)與融合抑制劑相關(guān)的耐藥突變。
交叉耐藥:
體外試驗顯示，7株在第36、38、42、43蛋白位點有基因突變的對恩夫韋肽耐藥的實驗室HIV-1病毒株均對艾博韋泰敏感。
毒理研究遺傳毒性:
艾博韋泰的Ames試驗、體外CHL細(xì)胞染色體畸變試驗和小鼠骨髓微核試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性:
在大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，Wistar大鼠分別靜脈給予艾博韋泰30、60、120mg/kg， 各組雄鼠從交配前4周至解剖給藥，雌鼠從交配前2周至妊娠第8天給藥，每2天1次。結(jié)果未見艾博韋泰對雌、雄大鼠生育力及胚胎形成發(fā)育有干擾或毒性作用，對親代大鼠的生殖功能毒性、胚胎形成及發(fā)育的未見明顯毒性劑量(NOAEL) 均為120mg/kg，以體表面積計，為成人劑量的4倍。
在大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠Wistar 大鼠于妊娠第6~ 16天每2天1次經(jīng)靜脈給予艾博韋泰30、60、120mg/kg， 艾博韋泰對孕鼠、胚胎及胎仔外觀、骨骼及內(nèi)臟指標(biāo)均未見明顯異常改變，對親代孕鼠、胚胎及胎仔發(fā)育的未見明顯毒性劑量(NOAEL) 均為120mg/kg， 以體表面積計，為成人劑量的4倍。毒代動力學(xué)顯示，艾博韋泰在孕鼠體內(nèi)未見明顯蓄積。
在兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠兔于妊娠第6~18天每3天1次經(jīng)靜脈給予艾博韋泰15、30、60mg/kg， 除60mg/kg組孕 兔有1只(1/13) 動物早產(chǎn)，舌骨骨化不全百分率較對照組有升高趨勢之外，其余孕兔及胎兔的外觀、骨骼及內(nèi)臟指標(biāo)均未見明顯異常改變。艾博韋泰對親代孕兔、胚胎及胎仔發(fā)育的未見明顯毒性劑量(NOAEL) 均為30mg/kg，以暴露量計，為成人劑量的3. 9倍。毒代動力學(xué)顯示，艾博韋泰在孕兔體內(nèi)未見明顯蓄積。
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【艾可寧藥代動力學(xué)】
已在成人HV-1感染者中進(jìn)行單次和多次靜脈給藥的艾博韋泰藥代動力學(xué)研究。受試者單次靜脈滴注320mg艾博韋泰，藥代動力學(xué)參數(shù)AUCo_為3012.6士373.0mg*h/L、Cnmx 61. 9士5.6mg/L。AUCo_o與劑量之間呈良好的線性關(guān)系，艾博韋泰符
mg.h/L、Cmax61.9士5.6mg/L。AUCo-o 與劑量之間呈良好的線性關(guān)系，艾博韋泰符合線性消除規(guī)律。
HIV-1感染者每周一次靜脈滴注320mg艾博韋泰，穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)參數(shù)AUCo_為4946.3士407. 1 mg*h/L、 Cmax為57.0士7.9mg/L、谷濃度Ctrough為6.9mg/L。
大鼠分布、排泄試驗表明，艾博韋泰可較好的分布到體內(nèi)各個組織器官，在全血中的含量最高，其次是腎和卵巢組織，其余組織藥物含量較少，以腦、 體脂和睪丸最少。其體內(nèi)主要消除途徑為經(jīng)腎臟排泄。
體外試驗顯示，艾博韋泰對人肝微粒體中六種主要P450代謝酶(CYP1A2、2C8、2C9、 2C19、 2D6和3A4) 的體外活性沒有明顯影響。
特殊人群性別和種族:
艾博韋泰藥代動力學(xué)無性別差異，藥代動力學(xué)的種族差異尚未確定。
兒童和老年患者:
尚未在16歲以下兒童和165歲以上老年人中進(jìn)行藥代動力學(xué)研究。
肝和腎功能不全:
尚未在肝、腎功能不全患者中進(jìn)行藥代動力學(xué)研究。
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【艾可寧貯藏】
避光，密封，冷凍(-20士5C)保存。
【艾可寧包裝】
20ml棕色低硼硅玻璃管制注射劑瓶裝，1瓶/ 盒。
【艾可寧有效期】
24個月
【艾可寧執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
YBH01082018
【艾可寧批準(zhǔn)文號】
國藥準(zhǔn)字H20180006
【艾可寧生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱: 前沿生物藥業(yè)(南京)股份有限公司
生產(chǎn)地址: 南京市江寧區(qū)科學(xué)園乾德路5號7號樓(紫金方山)
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