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歐樂欣 烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑
請仔細閱讀(歐樂欣 烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑 (62.5μg/25μg)*30吸/盒)的作用說明，并在藥師指導下購買和使用。
【商品名稱】
通用名稱：烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑
漢語拼音：Wumeixiu’an Weilanteluo Xirufenwuji
【成份】本品為復方制劑，其活性成份為烏美溴銨和三苯乙酸維蘭特羅。
活性成分：烏美溴銨
化學名稱：1-[2-(芐氧基)乙基]-4-(羥基二苯甲基)-1-氮陽離子雙環(huán)[2.2.2]溴辛烷，三苯基乙酸-4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯芐基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚
化學結(jié)構(gòu)式：
分子式：C29H34NO2·Br
分子量：508.5
活性成分：三苯乙酸維蘭特羅
化學名稱：三苯基乙酸-4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯芐基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚
化學結(jié)構(gòu)式：
分子式：C24H33Cl2NO5·C20H16O2
分子量：774.8
輔料：乳糖(C12H22O11·H2O)、硬脂酸鎂。
【規(guī)格】烏美溴銨(以烏美銨計)62.5μg與三苯乙酸維蘭特羅(以維蘭特羅計)25μg。
【性狀】本品為多劑量粉吸入劑，烏美溴銨和三苯乙酸維蘭特羅分別以泡囊的形式密封于兩條鋁箔條內(nèi)，置藥粉吸入器(易納器ELLIPTA)中，泡嚢中的內(nèi)容物為白色粉末。
【適應癥】本品具有長效支氣管擴張作用，適用于慢性阻塞性肺病(COPD)的長期維持治療，一日一次用于緩解COPD患者的癥狀。
【用量用法】
本品僅用于經(jīng)口吸入。成人推薦劑量是每次吸入本品62.5μg/25μg，每日一次。本品應在每天同一時間給藥，每日一次，以維持支氣管擴張作用。最大劑量是每次吸入本品62.5μg/25μg，每日一次。特殊群體：兒童及青少年：本品不適用于兒童及青少年。老年患者：年齡超過65歲的患者無需調(diào)整劑量(參見【藥代動力學】)。腎功能不全患者：腎功能不全患者無需調(diào)整劑量(參見【藥代動力學】)。肝功能不全患者：輕度或中度肝功能不全患者無需調(diào)整劑量。尚未在重度肝功能不全患者中對本品用藥進行研究，應慎用(參見【藥代動力學】)。
【不良反應】
安全性概要
最常報告的烏美溴銨/維蘭特羅的不良反應是鼻咽炎(9%)。
不良反應列表匯總
臨床試驗數(shù)據(jù)
本品的安全性概況是基于其臨床開發(fā)項目，來自包括6855名COPD患者的烏美溴銨/維蘭特羅和單個活性成分臨床研究項目的安全性數(shù)據(jù)。該項目包括在為期24周或更長時間III期臨床研究中接受每日一次烏美溴銨/維蘭特羅的2354名患者，其中1296名在為期24周研究中接受了治療劑量62.5μg/25μg，832名患者在為期24周研究中接受了較高劑量125μg/25μg，226名患者在為期12個月研究中接受了125μg/25μg治療。
下表確認的不良反應頻率來自對5項24周研究和1項12個月安全性研究進行匯總后觀察到的粗發(fā)生率。
不良反應頻率的定義如下：非常常見(≥1/10);常見(≥1/100～<1/10)，不常見(≥1/1000~<1/100)，罕見(≥1/10000～<1/1000);非常罕見(<1/10000)以及未知(從已有數(shù)據(jù)無法評估)。
非出口國的其他國家說明書中列出的臨床試驗中其他不良反應包括：下呼吸道感染、頸痛、肢體疼痛、背痛、胸痛、腹瀉、咳痰、消化不良、腹痛、胃食管反流疾病、嘔吐、胸部肌肉骨骼疼痛、胸部不適、乏力、室性期外收縮、心肌梗死、瘙癢和結(jié)膜炎;關節(jié)痛、惡心、眩暈、胸膜痛、病毒性呼吸道感染、牙痛和糖尿病。
【注意事項】
哮喘：尚未在哮喘患者中建立本品的安全性和療效。本品禁用于治療哮喘。
疾病惡化和急性發(fā)作：在COPD急速惡化或出現(xiàn)可能危及生命的發(fā)作期間不得啟用本品。尚未在COPD急速惡化的受試者中研究本品，此類患者不適于使用本品。
本品禁用于緩解急性癥狀，即作為支氣管痙攣急性發(fā)作的補救治療。本品尚無用于緩解急性癥狀的相關研究，且該情況下不得使用額外的劑量。如出現(xiàn)急性癥狀，應給予吸入性短效β2-激動劑進行治療。
曾定期(如一日四次)口服或吸入短效β2-激動劑的患者在開始接受本品治療時，應停用這些藥物，僅在需要緩解急性呼吸道癥狀時方可使用。當開處本品時，醫(yī)療保健提供者應同時向患者開處一種吸入性短效β2-激動劑并指導其用藥。如果患者使用吸入性短效β2-激動劑的次數(shù)增加可能意味著疾病惡化，需及時進行醫(yī)藥治療。
COPD可在數(shù)小時內(nèi)急速惡化，或在數(shù)日內(nèi)甚至更長時間內(nèi)緩慢惡化。如果本品無法繼續(xù)控制支氣管狹窄癥狀;患者的吸入性短效β2-激動劑失效;或患者使用短效β2-激動劑的次數(shù)多于以往，這均可能意味著疾病惡化。此時應立即重新評估患者并開始COPD治療。此情況下不適宜將本品的日劑量增至推薦劑量以上。
過量使用本品及與其它長效β2 激動劑合用：本品的用藥頻率和劑量不得超過推薦值，本品不得與其它含LABA的藥物(可能導致藥物過量)合用。曾有關于過度使用吸入性擬交感神經(jīng)藥物所致的臨床顯著的心血管影響和死亡的報告。使用本品的患者不得出于任何原因合用另一種含LABA的藥物(如沙美特羅、富馬酸福莫特羅、酒石酸阿福特羅、茚達特羅)。
與強效細胞色素P450 3A4抑制劑的相互作用：本品與長期使用的酮康唑和其它已知的強效細胞色素P450 3A4(CYP3A4)抑制劑(如利托那韋、克拉霉素、考尼伐坦、茚地那韋、伊曲康唑、洛匹那韋、奈法唑酮、奈非那韋、沙奎那韋、泰利霉素、醋竹桃霉素、伏立康唑)合用時需謹慎，因為可能會增加心血管不良反應(參見【藥物相互作用】)。
矛盾性支氣管痙攣：與其它吸入性藥物相同，本品能夠引起矛盾性支氣管痙攣，從而危及生命。如果在吸入本品后出現(xiàn)矛盾性支氣管痙攣，應立即使用吸入性短效支氣管擴張劑治療;立即停用本品并采取其它療法。
過敏反應：在吸入本品后可能會發(fā)生過敏反應，如速發(fā)過敏反應、血管性水腫、皮疹和蕁麻疹。如果出現(xiàn)上述癥狀，應停用本品。重度牛奶蛋白過敏患者在吸入其它含乳糖的粉劑后曾報告了過敏反應;因此，重度牛奶蛋白過敏者禁用本品。
心血管影響：與其它β2-激動劑一樣，維蘭特羅可引起部分患者出現(xiàn)臨床顯著的心血管影響，測量表現(xiàn)為脈率、舒張壓和收縮壓增加，或癥狀加重。如果出現(xiàn)此類影響，應停用本品。此外，曾有關于β-激動劑引起心電圖變化(如T波扁平、QTc間期延長、ST段下移)的報告，但尚不清楚這些影響的臨床意義。
故心血管疾病(尤其是有冠狀動脈功能不全、心律失常和高血壓)的患者應慎用本品。
合并疾�。罕酒酚袛M交感胺類藥物樣作用，故有驚厥性疾病、甲狀腺功能亢進以及對擬交感胺類藥物反應敏感的患者應慎用本品。曾在靜脈注射相關β2-腎上腺素受體激動劑沙丁胺醇后報告了既存糖尿病和酮酸中毒加重。
閉角型青光眼惡化：閉角型青光眼患者應慎用本品。醫(yī)師和患者均應警惕急性閉角型青光眼的體征和癥狀(如眼睛疼痛或不適、視物模糊、與結(jié)膜充血所致紅眼病相關的視物光暈或有色影像、角膜水腫)。如果患者出現(xiàn)上述任一體征或癥狀，應立即咨詢醫(yī)師。
尿潴留惡化：尿潴留患者應慎用本品。醫(yī)師和患者均應警惕尿潴留的體征和癥狀(如排尿困難、排尿疼痛)，尤其是有前列腺肥大或膀胱頸梗阻的患者。如果患者出現(xiàn)上述任一體征或癥狀，應立即咨詢醫(yī)師。
血鉀過少和高血糖癥：β-腎上腺素能激動劑可能通過細胞內(nèi)分流引起部分患者出現(xiàn)顯著的血鉀過少，從而產(chǎn)生潛在的不良心血管影響。血清鉀離子的減少通常為一過性的，無需給予補充劑。β-激動劑可能會使某些患者出現(xiàn)一過性的高血糖癥。在4項為期6個月的臨床試驗中對本品進行了評估，未發(fā)現(xiàn)本品對COPD受試者血糖或血鉀的治療作用。
對駕駛和機械操作能力的影響：烏美溴銨/維蘭特羅對駕駛或機械操作能力沒有影響或其影響可以忽略。
【禁忌】1.對本品中活性成分或任一輔料過敏的患者禁用。2.嚴重乳蛋白過敏的患者禁用。
【孕婦及哺乳期用藥】
孕婦：尚無孕婦使用烏美溴銨/維蘭特羅的數(shù)據(jù)。動物研究表明，給予維蘭特羅暴露后的生殖毒性沒有臨床相關性(參見【藥理毒理】)。
妊娠期內(nèi)不宜使用烏美溴銨/維蘭特羅，除非藥物對母親的預期獲益超過對胎兒的潛在危險。
哺乳：未知烏美溴銨或維蘭特羅是否在人乳汁中分泌。然而，在人乳汁中可以檢測到其他β2腎上腺素受體激動劑。不能排除其對新生兒/嬰兒的風險。決定是否停止哺乳或者停用烏美溴銨/維蘭特羅治療時，必須考慮哺乳對嬰兒的獲益以及治療對母親的獲益。
生育力：尚無烏美溴銨/維蘭特羅對人生育力影響的數(shù)據(jù)。動物研究表明，烏美溴銨或維蘭特羅對生育力沒有影響。
【兒童用藥】兒童禁用本品。尚未在兒科患者中建立本品的安全性和療效。
【老年用藥】參見【用法用量】
【藥理毒理】
藥理作用
本品為烏美溴銨與維蘭特羅組成的復方制劑。烏美溴銨是長效毒蕈堿受體拮抗劑，主要通過競爭性抑制乙酰膽堿與呼吸道平滑肌上M3型毒蕈堿受體的結(jié)合而發(fā)揮支氣管擴張作用。
維蘭特羅是選擇性長效β2腎上腺素受體激動劑，對細胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶有活化作用，該酶可催化ATP轉(zhuǎn)化為環(huán)狀-3’,5’-磷酸腺苷(cAMP)從而升高cAMP水平，松弛支氣管平滑肌并抑制細胞(尤其是肥大細胞)釋放速發(fā)型超敏反應介質(zhì)。
毒理研究
烏美溴銨
遺傳毒性：Ames試驗、體外小鼠淋巴瘤試驗、體內(nèi)大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：試驗劑量下未發(fā)現(xiàn)烏美溴銨對大鼠生育力的不良影響。大鼠皮下注射給予烏美溴銨180μg/kg/天(大鼠體內(nèi)暴露量約為臨床推薦劑量62.5μg下人體暴露量的80倍)可引起母體體重增加、攝食量降低以及胎仔斷奶前體重輕微下降，未發(fā)現(xiàn)給藥相關的圍產(chǎn)期毒性。烏美溴銨可能泌入大鼠乳汁，是否泌入人乳汁不明。
致癌性：2年致癌性試驗中，大鼠、小鼠分別吸入給予烏美溴銨137和295/200μg/kg/天(雄性/雌性)(暴露量約為成人臨床最大推薦吸入劑量下暴露量的20倍和25/20倍)，未見與治療相關的腫瘤發(fā)生率增加。
維蘭特羅：遺傳毒性：Ames試驗、體外敘利亞倉鼠胚胎細胞轉(zhuǎn)化試驗、程序外DNA合成試驗、體內(nèi)大鼠骨髓微核試驗結(jié)果均為陰性，體外小鼠淋巴瘤試驗結(jié)果不明確。
生殖毒性：雄性和雌性大鼠吸入給予維蘭特羅，最高劑量為31500和37100μg/kg/天(按成年人體表面積計算約為臨床推薦劑量的12000和14500倍)，未發(fā)現(xiàn)對生育力的顯著影響。兔吸入給予維蘭特羅(給藥劑量下暴露量約為人臨床暴露量的6倍)可引起與其它β2受體激動劑相似的胚胎-胎仔毒性反應，如腭裂、眼瞼裂、胸骨融合和四肢彎曲/旋轉(zhuǎn)障礙。母兔吸入或皮下注射給予維蘭特羅，劑量分別為5740或300μg/kg/天(暴露量約為臨床推薦吸入劑量下人體暴露量的450倍)可引起胚胎脊椎椎體和掌骨骨化不全。兔皮下注射給予維蘭特羅(暴露量約為臨床劑量22μg下人體暴露量的36倍)未觀察到給藥相關異常反應。未觀察到維蘭特羅對大鼠的胚胎-胎仔生殖毒性。大鼠經(jīng)口給予維蘭特羅10000μg/kg/天(按體表面積計算約為人臨床最大推薦劑量的3900倍)未觀察到對圍產(chǎn)期和仔鼠出生后發(fā)育的顯著影響。維蘭特羅是否泌入人乳汁尚不明確，但人乳汁中曾檢測到其他β2受體激動劑。
致癌性：小鼠2年致癌性試驗中，雌性吸入給予維蘭特羅29500μg/kg/天(暴露量為人臨床最大推薦吸入劑量下暴露量的7800倍)可引起卵巢間質(zhì)管狀腺瘤發(fā)生率增加，吸入給予615μg/kg/天劑量下(暴露量為人臨床最大推薦吸入劑量下暴露量的210倍)未見致癌性。大鼠2年致癌性試驗中，雌性吸入給予維蘭特羅，劑量大于等于84.4μg/kg/天(暴露量大于等于人臨床最大推薦吸入劑量下暴露量的20倍)時可引起卵巢系膜平滑肌瘤顯著增加，并可縮短垂體腫瘤潛伏期。吸入劑量為10.5μg/kg/天(暴露量約為人臨床最大推薦吸入劑量下暴露量的1倍)時未見致癌性。維蘭特羅對嚙齒類動物的致癌性與以前對其他β腎上腺素能受體激動劑藥物報道相似。
復方研究：與單獨給藥相比，烏美溴銨和維蘭特羅聯(lián)合吸入給藥的單藥全身暴露量(AUC和Cmax)相似或較低。未觀察到復方中單藥對其他成分暴露量的增加效應。
烏美溴銨和維蘭特羅聯(lián)合給藥毒性試驗包括：大鼠和犬4 周、犬13 周重復吸入給藥毒性以及靜脈給藥心血管毒性試驗。與單藥相比，大鼠和犬4周毒性試驗未發(fā)現(xiàn)新的毒性，大鼠上呼吸道觀察到中度刺激加重效應。13 周聯(lián)合給藥對犬心血管的作用與維蘭特羅單藥相似，為β2-受體激動劑藥理作用相關的反射性心動過速和外周血管擴張。鏡下可觀察到犬喉粘膜混合性炎性細胞浸潤，推測與給藥局部刺激性有關。以上重復給藥毒性試驗中，與單藥相比，聯(lián)合給藥未觀察到全身暴露量的升高。
【藥代動力學】
當通過吸入途徑聯(lián)合使用烏美溴銨和維蘭特羅時，各組分的藥代動力學與各活性物質(zhì)單獨給藥時觀察到的藥代動力學相似。因此，可單獨考慮各組分的藥動力學。
吸收
烏美溴銨：健康受試者吸入烏美溴銨后，5～15分鐘時達到Cmax。吸入的烏美溴銨的絕對生物利用度平均為劑量的13%，經(jīng)口腔吸收的可忽略不計。多次吸入烏美溴銨后，7～10天內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)，蓄積1.5～1.8倍。
維蘭特羅：健康受試者吸入給予維蘭特羅后，5～15分鐘時出現(xiàn)Cmax。吸入的維蘭特羅的絕對生物利用度為27%，經(jīng)口腔吸收的可忽略不計。多次吸入維蘭特羅后，6天內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)，蓄積最高為2.4倍。
分布
烏美溴銨：健康受試者靜脈給藥后，平均分布容積為86升。體外人血漿蛋白結(jié)合率平均為89%。
維蘭特羅：健康受試者靜脈給藥后，穩(wěn)態(tài)時的平均分布容積為165升。體外人血漿蛋白結(jié)合率平均為94%。
生物轉(zhuǎn)化
烏美溴銨：體外研究表明，烏美溴銨主要通過細胞色素P450 2D6(CYP2D6)代謝并且是P-糖蛋白(P-gp)轉(zhuǎn)運體的底物。烏美溴銨的主要代謝途徑是氧化(羥基化、O 脫烷基)，然后結(jié)合(葡萄苷酸化等)，產(chǎn)生一系列藥理學活性降低或尚未確定藥理學活性的代謝產(chǎn)物。代謝產(chǎn)物的全身暴露量低。
維蘭特羅：體外研究表明，維蘭特羅主要通過細胞色素P450 3A4(CYP3A4)代謝并且是P-gp轉(zhuǎn)運體的底物。維蘭特羅的主要代謝途徑是O 脫烷基產(chǎn)生一系列β1和β2腎上腺素受體激動劑活性明顯降低的代謝產(chǎn)物。在一項放射標記的人體研究中，經(jīng)口給予維蘭特羅后的血漿代謝特征符合高首過效應。代謝產(chǎn)物的全身暴露量低。
消除
烏美溴銨：靜脈給藥后的血漿清除率為151升/小時。靜脈給藥后，所給放射標記劑量的大約58%(或者回收的放射活性的73%)在給藥后192小時通過糞便排泄。給藥后168小時，尿液中的排泄量占所給放射標記劑量的22%(所回收放射活性的27%)。靜脈給藥后，藥物相關物質(zhì)通過糞便排泄，表明烏美溴銨可以分泌至膽汁中。健康男性志愿者經(jīng)口給藥后，直至給藥后168小時總放射活性主要通過糞便排泄(所給放射標記劑量的92%或者所回收放射活性的99%)。不足1%的經(jīng)口所給劑量(回收放射活性的1%)通過尿液排泄，表明經(jīng)口給藥后的吸收可忽略。健康受試者吸入給藥10天后，烏美溴銨的血漿消除半衰期平均為19小時，穩(wěn)態(tài)時3%～4%的原型物在尿液中排泄。
維蘭特羅：靜脈給藥后，維蘭特羅的血漿清除率為108升/小時。經(jīng)口給予放射標記的維蘭特羅后，質(zhì)量平衡顯示70%的放射標記在尿液中， 30%在糞便中。維蘭特羅的消除主要是通過代謝作用，然后代謝產(chǎn)物通過尿液和糞便排泄。吸入給藥10天后，維蘭特羅的血漿消除半衰期平均為11小時。
在特殊的健康受試者或患者中的特征
老年人：群體藥代動力學分析表明，65歲及以上COPD患者與小于65歲的COPD患者的烏美溴銨和維蘭特羅的藥代動力學相似。
腎功能不全：給予烏美溴銨/維蘭特羅(烏美溴銨劑量為推薦劑量的2倍，維蘭特羅劑量為推薦劑量)后，重度腎功能不全患者體內(nèi)沒有烏美溴銨或維蘭特羅全身暴露(Cmax和AUC)增加的證據(jù)，并且沒有重度腎功能不全患者的蛋白結(jié)合較健康受試者有所改變的證據(jù)。
肝功能不全：給予烏美溴銨/維蘭特羅(烏美溴銨劑量為推薦劑量的2倍，維蘭特羅劑量為推薦劑量)后，中度肝功能不全患者(Child-Pugh B類)體內(nèi)沒有烏美溴銨或維蘭特羅全身暴露(Cmax和AUC)增加的證據(jù)，并且沒有中度肝功能不全患者的蛋白結(jié)合較健康受試者有所改變的證據(jù)。沒有在重度肝功能不全患者中對烏美溴銨/維蘭特羅進行評價。
其他特殊群體：群體藥代動力學分析表明，無需根據(jù)年齡、種族、性別、吸入性糖皮質(zhì)激素使用或體重調(diào)整烏美溴銨或維蘭特羅的劑量。在CYP2D6弱代謝者中進行的一項研究表明，沒有CYP2D6遺傳多態(tài)性對烏美溴銨的全身暴露有臨床明顯影響的證據(jù)。
【藥物過量】
烏美溴銨/維蘭特羅過量可能產(chǎn)生單一成分作用引起的癥狀和體征，與已知的吸入性毒蕈堿受體拮抗劑的不良反應(如，口干、視覺調(diào)節(jié)障礙和心動過速)或者其他β2腎上腺素受體激動劑過量的不良反應(如，心律不齊、震顫、頭痛、心悸、惡心、高血糖和低鉀血癥)相符。如果發(fā)生藥物過量，必要時應對患者進行支持性治療和適當?shù)谋O(jiān)護。
【貯藏】
密封，不超過30℃干燥處保存。將吸入器保存在密封盒內(nèi)，以免受潮，僅在開始使用前取出。
如果冷藏，則至少在首次使用前1小時將吸入器恢復至室溫，使用后不超過30℃干燥處保存。
【有效期】24個月。
【執(zhí)行標準】進口藥品注冊標準：JX20160112
【批準文號】注冊證號H20180005
【生產(chǎn)企業(yè)】Glaxo 0perations UK Ltd
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