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                                           瑞揚 非布司他片

【商品名稱】
瑞揚 非布司他片
【生產廠家】
江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司
【成　　份】
瑞揚(非布司他片)主要成為分非布司他。
【藥品性狀】
瑞揚(非布司他片)為薄膜衣片，除去包衣后顯類白色。
【藥理毒理】
[藥理作用]布司他為2-芳基噻唑衍生物，是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過抑制尿酸合成降低血清尿酸濃度。非布司他常規(guī)治療濃度下不會抑制其他參與嘌呤和嘧啶合成與代謝的酶。藥效學：對尿酸和黃嘌呤濃度的影響：健康受試者服用非布司他后，24小時平均血清尿酸濃度出現劑量依賴性降低，黃嘌呤的血清平均濃度升高。此外，尿酸的每日總排泄量減少。同時，每日尿液中的黃嘌呤總排泄量增多。非布司他每日給藥量為40 mg和80 mg時，24小時平均血清尿酸濃度的降低率為40 - 55%。對心臟復極化的影響：分別以健康受試者和痛風患者為試驗對象進行試驗，通過測定QTc間期評估瑞揚（非布司他片）對心臟復極化的影響。瑞揚（非布司他片）每日最高劑量達300 mg，穩(wěn)態(tài)時對QTc間期無影響。[毒理研究]復給藥毒性：在12個月Beagle犬毒性試驗中，劑量為15 mg/kg劑量時（約為人用劑量80 mg/d時血漿暴露量的4倍）在腎臟中有黃嘌呤結晶沉淀及結石。類似的情況也出現在大鼠6個月試驗中，在48 mg/kg（約為人用劑量80 mg/d時血漿暴露量的35倍）劑量時有黃嘌呤結晶沉淀。
遺傳毒性：非布司他在有或無代謝活化時，CHL細胞染色體畸變試驗結果陽性。非布司他Ames試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗、L5178Y小鼠淋巴瘤細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗、大鼠程序外DNA合成試驗、大鼠骨髓細胞微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性：非布司他經口給藥劑量達48 mg/kg/d（約為人用劑量80 mg/d時血漿暴露量的35倍）時，對雄雌大鼠生育力和生殖行為未見明顯影響。
妊娠大鼠與家兔器官形成期經口給予非布司他劑量達到48 mg/kg（約為人用劑量80 mg/d時血漿暴露量40 - 51倍），未見致畸作用。妊娠大鼠圍產期經口給予48 mg/kg（約為人用劑量80 mg/d時血漿暴露量40 - 51倍），可見幼仔出生死亡率增加、體重降低。
致癌性：F344大鼠和B6C3F1小鼠為期2年的致癌試驗中，雄性大鼠和雌性小鼠分別在劑量為24 mg/kg（約為人用劑量80 mg/d時的血漿暴露量的25倍）和18.75 mg/kg（約為人用劑量80 mg/d時的血漿暴露量的12.5倍）時可見移行細胞乳頭狀瘤和膀胱癌。膀胱癌是腎臟和膀胱結石所繼發(fā)的。
【藥代動力學】
吸收：口服給藥后，放射性標記的非布司他的吸收率至少為49%（根據尿液中總回收的放射性標記物）。服藥后1 - 1.5小時能達到最大血漿濃度。多次口服非布司他40 mg/d或80 mg/d， Cmax分別是1.6±0.6 ug/mL（N=30） 2.6±1.7 ug/mL（N=227）。還未進行非布司他片的絕對生物利用度研究。
服用非布司他80 mg/d并同時進食高脂肪餐，多次給藥后Cmax降低49%，AUC降低18%。然而，血清尿酸濃度降低無臨床意義（進餐后58%，空腹51%）。因此，非布司他給藥無需考慮食物因素。
單劑量給予80 mg非布司他合并抗酸劑（包括氫氧化鎂、氫氧化鋁）的試驗提示非布司他吸收延遲（約1小時），Cmax降低31%、AUC∞降低15%。相對于Cmax，AUC與藥效更有相關性，但AUC的改變無顯著的臨床意義。因此，非布司他給藥無需考慮抗酸劑因素。
分布：非布司他平均表觀穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss/F）大約是50 L（CV約40%）。血漿蛋白結合率約99.2%（主要和血清白蛋白結合），40和80 mg劑量的血漿蛋白結合率不變。
代謝：非布司他被廣泛代謝，通過與尿苷二磷酸葡萄糖苷酸轉移酶（UGT）結合，通過細胞色素P450（CYP）系統(tǒng)、非P450酶系統(tǒng)進行氧化。UGT包括UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9和UGT2B7，CYP包括CYP1A2、2C8和2C9。每種酶在非布司他代謝中作用的大小均不明確。異丁基側鏈氧化生成了4種具有藥理學活性的羥基代謝產物，但其在血漿中的濃度比非布司他要低的多。
尿液與糞便檢測結果顯示，非布司他體內主要代謝產物有：非布司他酰基葡萄糖醛酸苷代謝產物（約劑量的35%）和氧化代謝產物67M-1（約劑量的10%）、67M-2（約劑量的11%）和67M-4（約劑量的14%），其中67M-4是由67M-1代謝的二次代謝產物。
消除：非布司他通過肝臟和腎臟途徑進行消除�？诜�14C標記的非布司他80 mg，約49%通過尿液排泄，包括非布司他原型（3%）、酰基葡萄糖醛酸苷代謝產物（30%）、已知的氧化代謝產物及其結合物（13%）、其他未知的代謝產物（3%）。除了通過尿液排泄，大約45%通過糞便排泄，包括非布司他原型（12%）、酰基葡萄糖醛酸苷代謝產物（1%）、已知的氧化代謝產物及其結合物（25%）、其他未知的代謝產物（7%）。非布司他平均終末消除半衰期大約為5 - 8小時。
【適 應 癥】
瑞揚(非布司他片)適用于痛風患者高尿酸血癥的長期治療。不推薦用于無臨床癥狀的高尿酸血癥。
【用法用量】
瑞揚（非布司他片）的口服推薦劑量為40 mg或80 mg，每日1次。
推薦瑞揚（非布司他片）的起始劑量為40 mg，每日1次。如果2周后，血尿酸水平仍不低于6 mg/dL（約360 umol/L），建議劑量增至80 mg，每日1次。
【不良反應】
對瑞揚（非布司他片）上市后使用中的不良反應進行了甄別。由于這些不良反應是從未知數量的患者中自發(fā)報告的，因此不可能準確評估其發(fā)生頻率或判定其與藥物的因果關系。肝膽異常：肝功能衰竭（有些是致命的）、黃疸、肝功能檢查結果嚴重異常、肝臟疾病。
免疫系統(tǒng)：過敏反應。
肌肉骨骼和結締組織：橫紋肌溶解癥。
精神異常：包括攻擊性傾向的精神病行為。
泌尿系統(tǒng)：腎小管間質性腎炎。
皮膚和皮下組織：全身性皮疹，Stevens Johnson綜合征，皮膚過敏反應。
（詳見說明書）
【禁 忌 癥】
瑞揚（非布司他片）禁用于正在接受硫唑嘌呤、巰嘌呤治療的患者。
【注意事項】
1、痛風發(fā)作：在服用非布司他的初期，經常出現痛風發(fā)作頻率增加。這是因為血尿酸濃度降低，導致組織中沉積的尿酸鹽動員。為預防治療初期的痛風發(fā)作，建議同時服用非甾體類抗炎藥或秋水仙堿。在非布司他治療期間，如果痛風發(fā)作，無需中止非布司他治療。應根據患者的具體情況，對痛風進行相應治療。2、心血管事件：在隨機對照研究中，相比使用別嘌醇，使用非布司他治療的患者發(fā)生心血管血栓事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中）的概率較高，其中非布司他為0.74/100例患者-年（95% CI：0.36 - 1.37），別嘌醇為0.60/100例患者-年（95% CI: 0.16 - 1.53）。尚未確定非布司他與心血管血栓事件的因果關系。用藥時注意監(jiān)測心肌梗死和腦卒中的癥狀及體征。3、肝臟的影響：已有患者服用非布司他后出現致死性和非致死性肝臟衰竭的上市后報告，盡管這些報告內確定它們之間因果關系的信息尚不充分。在隨機對照研究中，觀察到轉氨酶可升高至正常范圍值上限（ULN）的3倍以上（非布司他、別嘌醇治療組的發(fā)生率分別為AST：2%，2%；ALT：3%，2%）。這些轉氨酶升高無劑量-效應關系。
首次使用非布司他之前患者應該進行一次肝功能測試[血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、AST、堿性磷酸酶和總膽紅素]，將此結果作為基線水平。
對報告有疲勞、食欲減退、右上腹不適、醬油色尿或黃疸等可能表明肝損害癥狀的患者應及時進行肝功能檢測。在臨床方面，如果患者被發(fā)現有肝功能異常（ALT超過參考范圍上限的3倍以上），應該中止服藥，并調查以確定可能的原因。非布司他不應該重新用于這些肝功能檢查異常并沒有其他合理解釋的患者。
若患者的血清ALT超過參考范圍的3倍以上，并且其血清總膽紅素超過參考范圍的2倍以上，同時排除其他的病因，則該患者此時正處于嚴重的藥物誘發(fā)性肝損害的危險之中，這些患者不應該再重新使用非布司他。對于那些血清ALT或膽紅素升高幅度較小且有其他合理解釋的患者來說，采用非布司他治療需慎重。
4、繼發(fā)性高尿酸血癥：尚無瑞揚（非布司他片）應用于繼發(fā)性高尿酸血癥患者（包括器官移植受體）的研究，因此不建議將瑞揚（非布司他片）應用于尿酸鹽大量升高的患者（如惡性疾病、Lesch-Nyhan綜合征）。少數病例顯示，尿中黃嘌呤濃度明顯升高后可在泌尿道沉積。
【藥物相互作用】
黃嘌呤氧化酶底物類藥物：非布司他是一種黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑。根據一項在健康受試者上開展的藥物相互作用研究，非布司他改變茶堿（XO的一種底物）在人體內的代謝。因此，非布司他與茶堿聯用時應謹慎。尚無非布司他與其他通過XO代謝的藥物（如硫唑嘌呤、巰嘌呤）相互作用的研究。由非布司他引起的XO抑制可能會提高這些藥物在血漿中的濃度，從而導致中毒。因此非布司他禁用于正在接受硫唑嘌呤或巰嘌呤治療的患者。細胞毒類化療藥物：未進行非布司他與細胞毒類化療藥物的相互作用研究。用細胞毒類藥物化療期間使用非布司他的安全性數據未知。體內藥物相互作用研究：基于在健康受試者體內進行的藥物相互作用研究，非布司他與秋水仙堿、萘普生、吲哚美辛、氫氯噻嗪、華法林、地昔帕明合用時無顯著相互作用。因此，非布司他可與這些藥物聯用。非布司他對其它藥物的影響：黃嘌呤氧化酶底物類藥物-硫唑嘌呤、巰嘌呤和茶堿：非布司他是一個黃嘌呤氧化酶抑制劑。一項以健康受試者為試驗對象、旨在評估瑞揚（非布司他片）對茶堿藥代動力學影響的試驗表明，瑞揚（非布司他片）與茶堿同時服用將導致尿中茶堿的主要代謝物之一1-甲基黃嘌呤的含量增大400倍。由于人體長期暴露于1-甲基黃嘌呤的安全性尚不明確，故非布司他與茶堿同時給藥時應謹慎。瑞揚（非布司他片）與通過黃嘌呤氧化酶代謝的藥物（如硫唑嘌呤和巰嘌呤）的相互作用未進行研究。瑞揚（非布司他片）對黃嘌呤氧化酶的抑制可能會導致這些藥物血漿濃度升高，進而產生毒性。瑞揚（非布司他片）禁用于正在接受硫唑嘌呤、巰嘌呤治療的患者。硫唑嘌呤和巰嘌呤通過3個主要代謝途徑進行代謝，其中一個由黃嘌呤氧化酶介導。雖然未進行瑞揚（非布司他片）與硫唑嘌呤和巰嘌呤藥物相互作用的研究，但是別嘌呤醇（一個黃嘌呤氧化酶抑制劑）與硫唑嘌呤或巰嘌呤同時給藥已發(fā)現這些藥物血藥濃度有顯著升高。因為瑞揚（非布司他片）是一個黃嘌呤氧化酶抑制劑，所以它可以抑制硫唑嘌呤和巰嘌呤由黃嘌呤氧化酶介導的代謝，導致硫唑嘌呤或巰嘌呤血藥濃度升高，可能導致嚴重毒性。其它藥物對非布司他的影響：非布司他通過多種代謝酶以結合和氧化兩種方式代謝。每個酶亞型的相關作用還不清楚。瑞揚（非布司他片）和抑制或誘導某一特定酶亞型的藥物之間一般不會有相互作用。
【貯　　藏】
遮光，密封，不超過25℃保存
【包　　裝】
薄膜衣片 40 mg x 10片
【有 效 期】
24個月。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕婦及哺乳期婦女不宜使用瑞揚（非布司他片）。
【兒童用藥】
尚未確定瑞揚（非布司他片）治療18歲以下患者的安全性和有效性。
【藥物過量】
對健康受試者的研究表明，在連續(xù)服用300 mg/d的瑞揚（非布司他片）7天時未發(fā)現劑量限制性毒性。如病人服用瑞揚（非布司他片）過量應接受對癥治療以及支持療法。