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普瑞巴林膠囊
【藥品名稱】
商品名稱：萊瑞克
通用名稱：普瑞巴林膠囊
英文名稱：Pregabalin Capsule
【成份】 本品主要成份為普瑞巴林。
【適應(yīng)癥】 1.廣泛性焦慮障礙； 2.糖尿病性外周神經(jīng)�。� 3.皰疹后神經(jīng)痛； 4.纖維肌痛綜合征； 5.癲癇的輔助治療。
【用法用量】
普瑞巴林適于餐前或者餐后口服。
當(dāng)確定停用普瑞巴林時(shí)，應(yīng)在一周內(nèi)緩慢將劑量減至最低。
普瑞巴林添加治療成人部分性癲癇發(fā)作的有效劑量為150~600mg/天，分2～3次服用。普瑞巴林的療效和不良反應(yīng)與劑量相關(guān)。推薦起始劑量為150mg/天。根據(jù)患者對(duì)普瑞巴林的應(yīng)答和耐受性，日劑量可最大增至600mg。
由于普瑞巴林主要經(jīng)腎臟排泄，因此腎功能不全的患者應(yīng)調(diào)整劑量。
腎損傷患者
考慮到普瑞巴林的不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，并且普瑞巴林主要由腎臟排泄，因此腎功能不全的患者應(yīng)調(diào)整劑量。應(yīng)根據(jù)肌酐清除率(CLcr)調(diào)整腎功能損傷患者的用藥劑量，如表1所示。使用該劑量表需對(duì)患者肌酐清除率(單位ml/min)作出估算。通過(guò)Cockcroft-Gault公式測(cè)量血清肌酐(mg/dL)可估算肌酐清除率：
CLcr=[140-年齡(y)]×體重(kg) 72×血清肌酸酐(mg/dL)(×0.85女性患者)
應(yīng)根據(jù)血透患者腎功能狀況，調(diào)整普瑞巴林的日劑量。除了調(diào)整日劑量外，在每4小時(shí)血透之后應(yīng)立即補(bǔ)用普瑞巴林(見(jiàn)表1)。
表1 根據(jù)腎功能調(diào)整普瑞巴林的劑量
肌酐清除率(mL/min) 普瑞巴林日劑量(mg/天)* 給藥次數(shù)
≥60 150 300 600 一天二次或者三次
30~60 75 150 300 一天二次或者三次
15~30 25~50 75 150 一天一次或者二次
<15 25 25~50 75 一天一次
血液透析后補(bǔ)充劑量(mg)?
每天一次服用25mg的患者：血液透析后一次補(bǔ)充25mg或者50mg。
每天一次服用25~50mg的患者：血液透析后一次補(bǔ)充50mg或者75mg。
每天一次服用50~75mg的患者：血液透析后一次補(bǔ)充75mg或者100mg
每天一次服用75mg的患者：血液透析后一次補(bǔ)充100mg或者150mg。
日劑量(mg/天)應(yīng)按照給藥次數(shù)多次使用。
補(bǔ)充劑量為單次增加劑量
【不良反應(yīng)】
普瑞巴林在上市前開(kāi)發(fā)期間，各種患者群體交叉的所有對(duì)照和非對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，有10000多患者服用普瑞巴林，其中大約5000例服用6個(gè)月或6個(gè)月以上，3100多例服用1年以上，1400多例至少服用2年。
添加治療成人部分性癲癇發(fā)作的對(duì)照臨床試驗(yàn)
導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)
在添加治療癲癇的臨床試驗(yàn)中，普瑞巴林組和安慰劑組因不良反應(yīng)停藥的比例分別為15%和6%。普瑞巴林組導(dǎo)致停藥的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括頭暈(6%)、共濟(jì)失調(diào)(4%)、嗜睡(3%);在安慰劑組中，上述導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)的發(fā)生率小于1%。普瑞巴林組發(fā)生率至少為1%的其他不良反應(yīng)(發(fā)生率約為安慰劑組的兩倍)包括：無(wú)力、復(fù)視、視力模糊、思維異常、惡心、震顫、眩暈、頭痛和思維混亂(各導(dǎo)致停藥為2%或更少)。
最常見(jiàn)不良反應(yīng)
全身—常見(jiàn)：腹痛、過(guò)敏反應(yīng)、發(fā)熱;不常見(jiàn)：膿腫、蜂窩組織炎、寒戰(zhàn)、不適、頸強(qiáng)直、服藥過(guò)量、骨盆痛、光敏反應(yīng)、企圖自殺;罕見(jiàn)：過(guò)敏樣反應(yīng)、腹水、肉芽腫、宿醉效應(yīng)、故意傷害、腹膜后纖維變性、休克、自殺。
心血管系統(tǒng)—不常見(jiàn)：深部血栓靜脈炎、心力衰竭、低血壓、直立性低血壓、視網(wǎng)膜血管病癥、暈厥;罕見(jiàn)：ST段降低、心室顫動(dòng)。
消化系統(tǒng)—常見(jiàn)：胃腸炎、食欲增加;不常見(jiàn)：膽囊炎、膽石病、大腸炎、吞咽困難、食管炎、胃炎、胃腸出血、黑糞癥、口腔潰瘍、胰腺炎、直腸出血、舌水腫;罕見(jiàn)：潰瘍性口腔炎、食管潰瘍、牙齦膿腫。
血液淋巴系統(tǒng)—常見(jiàn)：淤癍;不常見(jiàn)：貧血、嗜曙紅細(xì)胞增多、低血色素貧血癥、白細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少、淋巴結(jié)病、血小板減少;罕見(jiàn)：骨髓纖維化、紅細(xì)胞增多、凝血酶原減少、紫癜、血小板增多癥。
代謝和營(yíng)養(yǎng)紊亂—罕見(jiàn)：糖耐力降低、尿酸晶尿癥。
肌肉骨骼系統(tǒng)—常見(jiàn)：關(guān)節(jié)痛、腿痛性痙攣、肌痛、肌無(wú)力;不常見(jiàn)：關(guān)節(jié)痛;罕見(jiàn)：軟骨營(yíng)養(yǎng)障礙、全身性痙攣。
神經(jīng)系統(tǒng)—常見(jiàn)：焦慮、人格解體、張力亢進(jìn)、感覺(jué)遲鈍、性欲降低、眼球震顫、感覺(jué)異常、昏迷、顫搐;不常見(jiàn)：惡夢(mèng)、激動(dòng)、情感淡漠、失語(yǔ)、口周感覺(jué)異常、發(fā)音困難、幻覺(jué)、敵意、痛覺(jué)過(guò)敏、感覺(jué)過(guò)敏、運(yùn)動(dòng)過(guò)度、運(yùn)動(dòng)功能減退、張力減退、性欲增加、肌陣攣、神經(jīng)痛;罕見(jiàn)：成癮、小腦綜合征、齒輪樣強(qiáng)直、昏迷、精神錯(cuò)亂、錯(cuò)覺(jué)、家族性自主神經(jīng)異常、運(yùn)動(dòng)障礙、肌張力障礙、腦病、錐體外系綜合征、吉蘭-巴雷綜合征、痛覺(jué)減退、顱內(nèi)壓增高、躁狂反應(yīng)、偏執(zhí)狂反應(yīng)、周圍神經(jīng)炎、人格障礙、重性抑郁癥、精神分裂癥、睡眠障礙、斜頸、牙關(guān)緊閉。
呼吸系統(tǒng)—罕見(jiàn)：呼吸暫停、肺膨脹不全、細(xì)支氣管炎、呃逆、喉痙攣、肺水腫、肺纖維化和呵欠。
皮膚和附屬器官—常見(jiàn)：瘙癢癥;不常見(jiàn)：禿頭、皮膚干燥、濕疹、多毛癥、皮膚潰瘍、風(fēng)疹、水泡大泡疹;罕見(jiàn)：血管性水腫、剝脫性皮炎、苔蘚樣皮炎、黑變病、指甲病變、瘀點(diǎn)疹、紫斑疹、膿泡疹、皮膚萎縮、皮膚壞死、皮膚節(jié)結(jié)、史蒂文-約翰綜合征、皮下節(jié)結(jié)。
特殊感覺(jué)—常見(jiàn)：結(jié)膜炎、復(fù)視、中耳炎、耳鳴;不常見(jiàn)：變態(tài)反應(yīng)、瞼炎、干眼、眼出血、聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏、畏光、視網(wǎng)膜水腫、味覺(jué)喪失、味覺(jué)反常;罕見(jiàn)：瞳孔不均、失明、角膜潰瘍、突眼、眼外肌麻痹、虹膜眼、角膜炎、結(jié)膜炎、瞳孔縮小、瞳孔放大、夜盲、眼肌麻痹、視神經(jīng)萎縮、視神經(jīng)乳頭水腫、嗅覺(jué)倒錯(cuò)、上瞼下垂、眼葡萄膜炎。
泌尿生殖系統(tǒng)—常見(jiàn)：性快感缺失、陽(yáng)痿、尿頻、尿失禁;不常見(jiàn)：射精異常、蛋白尿、閉經(jīng)、痛經(jīng)、排尿困難、血尿癥、腎結(jié)石、白帶、月經(jīng)過(guò)多、子宮出血、腎炎、少尿、尿潴留、尿液異常;罕見(jiàn)：急性腎衰竭、龜頭炎、膀胱炎、子宮頸炎、性交困難、附睪炎、女性泌乳、腎小球炎、卵巢功能障礙、腎盂腎炎。
性別和種族差異
不同性別或者種族的患者服用普瑞巴林后的不良反應(yīng)無(wú)明顯差異。無(wú)足夠研究支持不良反應(yīng)呈種族性分布的說(shuō)法。
【禁忌】
對(duì)普瑞巴林或處方中任何成分過(guò)敏的患者禁用。
【注意事項(xiàng)】
1.正如所有的抗癲癇藥物一樣，應(yīng)該逐漸地停用普瑞巴林，以便盡量減小癲癇患者增加發(fā)作的可能性。突然或快速停藥可引起失眠、惡心、頭痛或腹瀉，若要停用普瑞巴林，應(yīng)該用一周以上的時(shí)間逐漸減小劑量而至停止。
2.普瑞巴林可引起血管性水腫并可伴有面部、嘴(嘴唇、齒齦、舌)、頸(咽、喉)腫脹，上述癥狀可引起致命性呼吸困難。若出現(xiàn)上述癥狀患者應(yīng)立即停藥并采取醫(yī)療措施。
3、普瑞巴林可引起過(guò)敏反應(yīng)，如氣喘、呼吸困難、皮疹、麻疹和皰疹。若出現(xiàn)上述癥狀患者應(yīng)立即停藥并采取醫(yī)療措施。
4.普瑞巴林可能增加自殺想法和行為的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)警惕消沉癥狀的出現(xiàn)或惡化、情緒或行為不同尋常的變化或自殺想法、自殺行為、自殘想法的出現(xiàn)。憂慮的行為應(yīng)立即報(bào)告給醫(yī)療提供者。
5.普瑞巴林可引起頭暈、嗜睡、視力模糊和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)征兆和癥狀。因此，不應(yīng)駕車和操控復(fù)雜機(jī)器，或從事其他危險(xiǎn)的活動(dòng)。
6.普瑞巴林可引起水腫和體重增加。與噻唑烷二酮類抗糖尿病藥聯(lián)合使用可能會(huì)加重水腫和體重增加。對(duì)早已患心臟病的患者，普瑞巴林可能增加心力衰竭的危險(xiǎn)。
7.在標(biāo)準(zhǔn)的臨床前致癌研究中，用兩種不同種的小鼠進(jìn)行試驗(yàn)，意外地發(fā)現(xiàn)血管肉瘤的發(fā)生率高。此發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不清楚。在普瑞巴林上市前開(kāi)發(fā)期間的臨床試驗(yàn)表明，沒(méi)有直接評(píng)價(jià)普瑞巴林引起人體腫瘤潛在性的方法。在各種患者群體交叉的臨床研究中，包括12歲以上的患者服藥總量有6396個(gè)患者。其中57名患者出現(xiàn)新的腫瘤，或者腫瘤惡化。由于在未接受普瑞巴林治療的相似群體中，缺乏腫瘤發(fā)生率和復(fù)發(fā)率的背景資料，因此，不知道這些腫瘤發(fā)生率是否受普瑞巴林的影響。
8.普瑞巴林可引起視覺(jué)障礙。如果出現(xiàn)任何視力改變，應(yīng)通知醫(yī)生。
9.普瑞巴林伴隨肌酸激酶升高，不能解釋的肌肉痛，觸痛或者虛弱，特別是伴有不適或發(fā)熱時(shí)，應(yīng)迅速報(bào)告醫(yī)生。
10.普瑞巴林治療伴發(fā)血小板減少。安慰劑組患者和普瑞巴林治療組患者發(fā)生率分別為2%和3%。在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，普瑞巴林沒(méi)有增加伴有出血性的不良反應(yīng)。
11.普瑞巴林治療伴有PR間期延長(zhǎng)。
12.和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑如阿片類或苯二氮卓類藥物合用治療，會(huì)添加中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，如嗜睡。
13.服用普瑞巴林時(shí)不要飲酒，普瑞巴林可能加重對(duì)運(yùn)動(dòng)技能的損害和酒精的鎮(zhèn)靜作用。
14.治療期間已經(jīng)懷孕或打算懷孕，要通知醫(yī)生。如果在治療期間正在哺乳或打算哺乳，也應(yīng)通知醫(yī)生。
15.普瑞巴林存在男性介導(dǎo)的致畸胎的潛在風(fēng)險(xiǎn)。臨床前大鼠試驗(yàn)表明普瑞巴林與增加雄性介導(dǎo)的致畸胎風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)聯(lián)。此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)的臨床意義不清楚。
16.糖尿病患者治療時(shí)要特別注意皮膚的完好性。服用普瑞巴林的一些動(dòng)物出現(xiàn)皮膚潰瘍，雖然臨床試驗(yàn)中沒(méi)有觀察到與普瑞巴林有關(guān)的皮膚損害的發(fā)生率增加。
17.藥物濫用和依賴性尚不清楚普瑞巴林對(duì)藥物濫用性受體位點(diǎn)是否具有活性。對(duì)于任何中樞神經(jīng)活性的藥物，均應(yīng)仔細(xì)評(píng)價(jià)患者的藥物濫用史，并觀察患者對(duì)普瑞巴林是否具有誤用和濫用癥狀(如，形成耐藥性、用藥劑量增加和找藥行為)。
17.1 藥物濫用在由15例服用鎮(zhèn)靜/催眠藥物(包括酒精)的患者參加的試驗(yàn)中，患者對(duì)普瑞巴林(450mg，單劑)的作用評(píng)價(jià)非常好，其效果與安定(30mg，單劑)相似。在5500多例患者參加的臨床對(duì)照試驗(yàn)中，普瑞巴林組和安慰劑組患者欣快感的發(fā)生率分別為4%和1%；但是，群體資料分析表明，普瑞巴林導(dǎo)致欣快感的發(fā)生率為1%～12%。
17.2 依賴性臨床試驗(yàn)表明，一些患者突然快速停用普瑞巴林，可能出現(xiàn)失眠、惡心、頭痛和腹瀉等癥狀；這表明普瑞巴林可能導(dǎo)致身體依賴性。
【特殊人群用藥】?jī)和⒁馐马?xiàng)：
普瑞巴林對(duì)兒科患者的安全性和療效還沒(méi)有確立。
妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)：
普瑞巴林對(duì)懷孕婦女的影響沒(méi)有進(jìn)行適當(dāng)和良好的對(duì)照研究。只有在確證潛在的益處勝過(guò)對(duì)胎兒潛在的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才能在懷孕期間使用普瑞巴林。大鼠和兔在妊娠期間服用普瑞巴林，其血漿暴露量(AUC)≥人服用最大推薦劑量600mg/天的暴露量的5倍時(shí)，胎兒組織結(jié)構(gòu)畸形發(fā)生率增加，同時(shí)可見(jiàn)其它發(fā)育毒性，包括致死率、生長(zhǎng)遲緩以及神經(jīng)和生殖系統(tǒng)功能損傷。
普瑞巴林對(duì)懷孕婦女分娩的影響尚不清楚。對(duì)大鼠胎兒生前和生后研究表明，當(dāng)普瑞巴林的血漿暴露量大于人均血漿暴露量(123μg?hr/mL，該暴露量為人口服最大推薦劑量600mg/天的暴露量)的50倍時(shí)，可延長(zhǎng)妊娠期和誘發(fā)難產(chǎn)。
普瑞巴林是否排入人的乳汁尚不清楚。但是，普瑞巴林泌入大鼠乳汁中。由于許多藥物泌入人的乳汁中，以及動(dòng)物研究表明普瑞巴林存在致腫瘤潛力，因此，應(yīng)根據(jù)藥物對(duì)乳母重要性，決定是否停止哺乳或停止服藥。
老人注意事項(xiàng)：
在癲癇患者參加的普瑞巴林臨床對(duì)照研究中，65~74歲只有10例，75歲以上2例。老年患者和年輕患者服用普瑞巴林的療效和安全性總體上無(wú)差異。
已知普瑞巴林大量由腎排泄，因此，腎功損傷患者對(duì)普瑞巴林的毒性反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)可能較大。由于普瑞巴林主要由腎排泄消除，因此，對(duì)于腎損傷的老年患者應(yīng)調(diào)整劑量。
【藥物相互作用】
普瑞巴林主要以原形排泄于尿中，在人體內(nèi)代謝極少(尿中代謝物占回收劑量的2%以下)，不與血漿蛋白結(jié)合，因此普瑞巴林藥動(dòng)學(xué)不大可能受其他藥物(通過(guò)代謝的相互作用或蛋白結(jié)合的置換方式)影響。體外和體內(nèi)研究表明，普瑞巴林不大可能涉及顯著的藥動(dòng)學(xué)的藥物相互作用，特別是普瑞巴林和下列抗癲癇藥物：卡馬西平(Carbamazepine)，丙戊酸(Valproicacid)，拉莫三嗪(Lamotrigine)，苯妥英(Phenytoin)，苯巴比妥(Phenobarbital)和托吡酯(Topiramate)之間沒(méi)有藥動(dòng)學(xué)相互作用。在普瑞巴林和通常使用的抗癲癇藥物之間也不會(huì)發(fā)生預(yù)期的重要藥動(dòng)學(xué)相互作用。
藥效學(xué)相互作用：口服普瑞巴林多次與羥氫可待酮，拉莫三嗪或乙醇合用，雖然沒(méi)有出現(xiàn)藥動(dòng)學(xué)的相互作用，但是，當(dāng)普瑞巴林與這些藥物合用時(shí)，會(huì)對(duì)認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能產(chǎn)生影響。臨床上沒(méi)有觀察到對(duì)呼吸有重要影響。
離體研究：當(dāng)普瑞巴林的劑量為臨床試驗(yàn)劑量的10倍時(shí)，普瑞巴林對(duì)CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4酶系統(tǒng)無(wú)抑制作用。離體試驗(yàn)研究表明普瑞巴林不會(huì)誘導(dǎo)CYP1A2、CYP3A4的活性。因此聯(lián)合使用 CYP1A2(如：茶堿、咖啡因)或CYP3A4(如：咪達(dá)唑侖、睪丸激素)藥物時(shí)，代謝產(chǎn)物不會(huì)增加。
加巴噴�。�12例健康受試者單劑口服100mg普瑞巴林和300mg加巴噴丁，以及18例健康受試者多劑口服200mg普瑞巴林和400mg加巴噴丁(每8小時(shí)一次)，研究了普瑞巴林和加巴噴丁的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。合用普瑞巴林，對(duì)單劑和多劑加巴噴丁的藥代動(dòng)力學(xué)均無(wú)明顯改變。加巴噴丁對(duì)普瑞巴林的吸收程度無(wú)任何影響，盡管普瑞巴林的吸收率略微降低。
口服避孕藥：健康受試者合用普瑞巴林(200mg，一天三次)，對(duì)炔諾酮和乙炔雌二醇的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響。
勞拉西泮：健康受試者多劑口服普瑞巴林(300mg，一天二次)對(duì)單劑勞拉西泮的吸收率和吸收程度無(wú)明顯影響。單劑勞拉西泮(1mg)對(duì)普瑞巴林穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響。
羥氫可待酮：健康受試者多劑口服普瑞巴林(300mg，一天二次)對(duì)單劑羥氫可待酮的吸收率和吸收程度無(wú)影響。單劑羥氫可待酮(10mg)對(duì)普瑞巴林穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響。
乙醇：健康受試者多劑口服普瑞巴林(300mg，一天二次)對(duì)單劑乙醇的吸收率和吸收程度無(wú)影響。單劑乙醇(0.7g/kg)對(duì)普瑞巴林穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響。
苯妥英、卡馬西平、丙戊酸和拉莫三嗪：合用普瑞巴林(200mg，一天三次)，對(duì)苯妥英、卡馬西平、卡馬西平10,11-環(huán)氧化物、丙戊酸和拉莫三嗪的穩(wěn)態(tài)血藥濃度物無(wú)明顯影響。
【藥理作用】
普瑞巴林與中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織中的α2-δ位點(diǎn)(一個(gè)電壓門控鈣通道輔助性亞單位)親合力較高，盡管普瑞巴林的作用機(jī)制尚不完全清楚。但是，改良小鼠試驗(yàn)結(jié)果以及與普瑞巴林結(jié)構(gòu)類似的化合物(如：加巴噴丁)的試驗(yàn)結(jié)果表明，普瑞巴林與α2-δ位點(diǎn)結(jié)合，與普瑞巴林動(dòng)物模型的抑制疼痛和抗癲癇發(fā)作作用有關(guān)。
離體試驗(yàn)表明，普瑞巴林可能通過(guò)調(diào)節(jié)鈣通道功能，降低多種鈣依賴性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。
普瑞巴林是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)的結(jié)構(gòu)類似物，不直接與GABAA、GABAB或者苯二氮卓受體結(jié)合，不會(huì)增強(qiáng)培養(yǎng)神經(jīng)元中GABAA的反應(yīng)，不會(huì)改變大鼠腦中GABA的濃度，對(duì)GABA的重?cái)z取和降解具有短暫作用。但是，培養(yǎng)神經(jīng)元長(zhǎng)期暴露在普瑞巴林中，普瑞巴林增加了GABA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的濃度，并提高了GABA的轉(zhuǎn)運(yùn)效率。普瑞巴林不會(huì)阻斷鈉通道，對(duì)阿片受體無(wú)作用，對(duì)環(huán)氧合酶活性無(wú)影響。普瑞巴林對(duì)五羥色胺和多巴胺受體無(wú)活性作用，對(duì)五羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素重?cái)z取無(wú)抑制作用。
【貯藏】 密封，不超過(guò)25℃保存。
【有效期】 24個(gè)月
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