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諾欣妥 （沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片）
【商品名稱】諾欣妥 （Entresto）
【產(chǎn)品名稱稱】沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片
【英文名稱】Sacubitril Valsartan Sodium Tablets
【漢語(yǔ)拼音】Shakubaqu Xieshatan Na Pian
【成份】
本品活性成份：沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉
化學(xué)名稱：十八鈉 六(4-{[(1S,3R)-1-([1,1’-聯(lián)苯基)-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸) 六(N-戊酰基-N-{[2’-(1H-四氮唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基}-L-纈氨酸)-水（1/15）
【性狀】本品為紫白色橢圓形薄膜衣片，一面凹刻有“LZ”字樣，另一面凹刻有“NVR”字樣（50mg規(guī)格）。
【適應(yīng)癥】
用于射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭（NYHA Ⅱ-Ⅳ級(jí)，LVEF≤40％）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)。
沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片可代替血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB），與其他心力衰竭治療藥物（例如：β受體阻斷劑、利尿劑和鹽皮質(zhì)激素拮抗劑）合用。
【用法用量】
本品可以與食物同服，或空腹服用(參見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。
由于與ACE抑制劑合用時(shí)存在血管性水腫的潛在風(fēng)險(xiǎn)，禁止本品與ACEI合用。如果從ACEI轉(zhuǎn)換成本品，必須在停止ACE抑制劑治療至少36小時(shí)之后才能開始應(yīng)用本品（參見【禁忌】）。
推薦本品起始劑量為每次100mg，每天兩次。在目前未服用ACEI或血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）的患者或服用低劑量上述藥物的患者中，用藥經(jīng)驗(yàn)有限，推薦本品的起始劑量為50mg，每天兩次。根據(jù)患者耐受情況，本品劑量應(yīng)該每2至4周倍增一次，直至達(dá)到每次200mg每天兩次的目標(biāo)維持劑量。
血鉀水平＞5.4mmol/l的患者不可開始給予本品治療。SBP＜100mmHg的患者，開始給予本品治療時(shí)需慎重，注意監(jiān)測(cè)血壓變化。對(duì)于100mmHg≤SBP至110 mmHg的患者，應(yīng)考慮起始劑量為50mg，每天兩次。
如果患者出現(xiàn)不耐受本品的情況（收縮壓≤95 mmHg、癥狀性低血壓、高鉀血癥、腎功能損害），建議調(diào)整合并用藥，暫時(shí)降低本品劑量或停用本品（參見【注意事項(xiàng)】）。
本品具有拮抗血管緊張素Ⅱ受體的活性，故不應(yīng)與ARB合用（參見【注意事項(xiàng)】和【藥物相互作用】）。
特殊人群
1、腎功能損害患者：
輕度腎功能損害（eGFR 60~90 mL/min/1.73 m2）患者不需要調(diào)整起始劑量。
中度腎功能損害（eGFR 30~60 mL/min/1.73 m2）患者應(yīng)考慮起始劑量為每次50mg，每天兩次。由于在重度腎功能損害患者（eGFR＜30 ml/min/1.73 m2）中的用藥經(jīng)驗(yàn)非常有限，因此這類患者應(yīng)慎用本品，推薦起始劑量為每次50mg，每天兩次。
沒有在終末期腎病患者中的使用經(jīng)驗(yàn)，因此不建議此類患者使用本品。
2、肝功能損害：
輕度肝功能損害（Child-Pugh A級(jí)）患者不需要調(diào)整起始劑量。
中度肝功能損害（Child-Pugh B級(jí)）患者的推薦起始劑量為每次50mg，每天兩次。在患者能夠耐受的情況下，可以每2-4周倍增一次本品劑量，直至達(dá)到目標(biāo)維持劑量200mg每天兩次。
不推薦重度肝功能損害（Child-Pugh C級(jí)）患者應(yīng)用本品（參見【藥理毒理】）。
3、老年患者（65歲以上）：
65歲以上患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。
【不良反應(yīng)】
本品可導(dǎo)致以下具有臨床意義的不良反應(yīng)：血管性水腫、低血壓、腎功能損害、高鉀血癥，詳見注意事項(xiàng)。
臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)：
由于臨床試驗(yàn)是在不同條件下開展的，一種藥物在臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一種藥物在其他臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行直接比較，并且在臨床試驗(yàn)中觀察到的這種藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率可能無(wú)法反映實(shí)際應(yīng)用中觀察到的發(fā)生率。
試驗(yàn)PARADIGM-HF中，在進(jìn)入比較沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片（諾欣妥）和依那普利的隨機(jī)雙盲階段之前，要求受試者完成分別為期15天和29天（中位值）序貫的依那普利導(dǎo)入期和諾欣妥導(dǎo)入期。依那普利導(dǎo)入期有1102名患者（10.5％）終止研究，5.6％是由于不良事件，常見的是腎功能損害（1.7％）、高鉀血癥（1.7％）和低血壓（1.4％）。諾欣妥導(dǎo)入期，另外10.4％的患者終止治療，5.9％是由于不良事件，常見的是腎功能損害（1.8％）、低血壓（1.7％）和高鉀血癥（1.3％）。由于這一導(dǎo)入期設(shè)計(jì)，下面描述的不良反應(yīng)發(fā)生率低于預(yù)期的實(shí)際應(yīng)用中的發(fā)生率。
雙盲階段評(píng)價(jià)了4203名諾欣妥治療患者、4229名依那普利治療患者的安全性。PARADIGM-HF研究中，隨機(jī)至諾欣妥組的患者接受長(zhǎng)達(dá)4.3年的治療，中位暴露持續(xù)時(shí)間為24個(gè)月；3271名患者接受了一年以上的治療。450名（10.7％）諾欣妥治療患者、516名（12.2％）依那普利治療患者在雙盲階段因不良事件終止治療。
雙盲階段≥5％諾欣妥治療患者發(fā)生的不良反應(yīng)如表1所示。
試驗(yàn)PARADIGM-HF中，依那普利導(dǎo)入期和諾欣妥導(dǎo)入期的血管性水腫發(fā)生率均為0.1％。雙盲階段，諾欣妥治療患者血管性水腫發(fā)生率高于依那普利治療患者（分別為0.5％和0.2％）。諾欣妥治療的黑人患者和依那普利治療的黑人患者中血管性水腫發(fā)生率分別為2.4％和0.5％（參見[注意事項(xiàng)]）。
在PARADIGM-HF研究的雙盲階段，依那普利組、諾欣妥組的Orthostasis發(fā)生率分別為1.1％、2.1％。與依那普利治療患者相比（1.3％），1.9％的諾欣妥治療患者報(bào)告了跌倒。
實(shí)驗(yàn)室異常：
（1）血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積
在PARADIGM-HF研究的雙盲階段，諾欣妥組和依那普利組均有大約5％的治療患者觀察到血紅蛋白/紅細(xì)胞壓積降低>20％。
（2）血清肌酐
依那普利導(dǎo)入期1.4％的患者、諾欣妥導(dǎo)入期2.2％的患者觀察到血清肌酐升高>50％。雙盲治療階段，諾欣妥組和依那普利組均有大約16％的患者血清肌酐升高>50％。
（3）血清鉀
依那普利和諾欣妥導(dǎo)入期，均觀察到大約4％患者的鉀濃度>5.5mEq/L。雙盲治療階段，諾欣妥組和依那普利組均有大約16％的患者鉀濃度>5.5mEq/L。
【禁忌】
禁用于對(duì)本品活性成份（沙庫(kù)巴曲、纈沙坦）或任何輔料過敏者。
禁止與ACEI合用（參見[注意事項(xiàng)]、[用法用量]和[藥物相互作用]）。必須在停止ACEI治療36小時(shí)之后才能服用本品。
禁用于存在ACEI或ARB治療相關(guān)的血管性水腫既往病史的患者。
禁用于遺傳性或特發(fā)性血管性水腫患者。
在2型糖尿病患者中，禁止本品與阿利吉侖合用（參見[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用]）。
禁用于重度肝功能損害、膽汁性肝硬化和膽汁淤積。
禁用于中期和晚期妊娠患者（參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。
【注意事項(xiàng)】
1、警告：胚胎毒性
懷孕婦女應(yīng)用本品可能造成胎兒損害。孕中期和孕晚期應(yīng)用作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物，可降低胎兒腎臟功能并增加胎兒和新生兒發(fā)病率和死亡率。發(fā)現(xiàn)懷孕時(shí)要考慮替代藥物治療并停用本品。但是，如果沒有合適的替代治療（替代影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物），并且認(rèn)為本品可挽救母親生命，則告知懷孕婦女本品對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
2、血管性水腫：
諾欣妥可能導(dǎo)致血管性水腫。在研究PARADIGM-HF的雙盲階段，0.5％的諾欣妥治療患者和0.2％的依那普利治療患者發(fā)生了血管性水腫（參見[不良反應(yīng)]）。如果發(fā)生血管性水腫，立即停用諾欣妥，給予適當(dāng)?shù)闹委煵⒈O(jiān)測(cè)呼吸道受累情況。禁止再次應(yīng)用諾欣妥。對(duì)于已確認(rèn)的局限于面部和唇部的血管性水腫病例，一般無(wú)需治療便可緩解，雖然應(yīng)用抗組胺藥有助于緩解癥狀。
伴有喉頭水腫的血管性水腫可能是致命性的。如果水腫累及舌、聲門或喉，可能會(huì)導(dǎo)致氣道阻塞，要給予適當(dāng)?shù)闹委�，例如皮下注射腎上腺素溶液1:1000（0.3mL-0.5mL）以及采取必要措施以確�；颊邭獾劳〞场�
應(yīng)用諾欣妥時(shí)黑人中血管性水腫發(fā)生率高于非黑人患者。
有血管性水腫既往史的患者應(yīng)用諾欣妥時(shí)血管性水腫風(fēng)險(xiǎn)可能增加（參見[不良反應(yīng)]）。已知有與ACEI或ARB治療相關(guān)的血管性水腫既往病史的患者不應(yīng)該使用諾欣妥（參見[禁忌]）。
3、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的雙重阻滯：
因有發(fā)生血管性水腫的風(fēng)險(xiǎn)，諾欣妥不得與ACEI合用。必須在ACEI末次給藥36小時(shí)之后才能開始應(yīng)用諾欣妥。如果停止諾欣妥治療，必須在諾欣妥末次給藥36小時(shí)之后才能開始應(yīng)用ACEI（參見[禁忌]、[用法用量]和[藥物相互作用]）。
諾欣妥與直接腎素抑制劑（如阿利吉侖）合用需警慎（參見[禁忌]和[藥物相互作用]）。在2型糖尿病患者中禁止諾欣妥與阿利吉侖合用（參見[禁忌]）。
因具有拮抗血管緊張素II受體的活性，諾欣妥不應(yīng)與ARB合用（參見[用法用量]和[藥物相互作用]）。
4、低血壓：
諾欣妥可降低血壓并可能造成癥狀性低血壓。腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活的患者（例如血容量不足或電解質(zhì)不足的患者，如正接受高劑量利尿劑治療患者）風(fēng)險(xiǎn)更大。研究PARADIGM-HF雙盲階段，18％的諾欣妥治療患者和12％的依那普利治療患者報(bào)告了低血壓不良事件（參見[不良反應(yīng)]），兩個(gè)治療組大約1.5％的患者報(bào)告了低血壓嚴(yán)重不良事件。在給予諾欣妥之前應(yīng)糾正血容量不足或電解質(zhì)不足的狀況，或是以較低劑量開始給藥。如果發(fā)生低血壓，應(yīng)考慮調(diào)整利尿劑、合用的降壓藥的劑量，并治療導(dǎo)致低血壓的其他病因（如血容量不足）。如果在采取了這些措施之后低血壓仍持續(xù)存在，則降低諾欣妥劑量或暫時(shí)停用。通常不需要停止治療。
5、腎功能損害：
由于抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），預(yù)期易感個(gè)體應(yīng)用諾欣妥治療可能出現(xiàn)腎功能減退。在PARADIGM-HF研究雙盲階段，諾欣妥組和依那普利組均有5％的患者報(bào)告了腎功能衰竭不良事件（參見[不良反應(yīng)]）。在腎功能取決于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性的患者中（例如，嚴(yán)重充血性心力衰竭患者），應(yīng)用ACEI和ARB治療可伴發(fā)少尿、進(jìn)行性氮質(zhì)血癥、罕見急性腎功能衰竭和死亡。如果患者出現(xiàn)具有臨床意義的腎功能減退，則密切監(jiān)測(cè)血清肌酐并降低諾欣妥劑量或暫停給藥（參見[用法用量]—特殊人群和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
與影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的其他藥物一樣，在雙側(cè)或單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者中，諾欣妥可能引起血尿素和血清肌酐水平升高。腎動(dòng)脈狹窄患者需慎用諾欣妥并建議進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)。
6、高鉀血癥：
通過作用于RAAS，應(yīng)用諾欣妥治療時(shí)可能發(fā)生高鉀血癥。在PARADIGM-HF研究雙盲階段，12％的諾欣妥治療患者和14％的依那普利治療患者報(bào)告了高鉀血癥不良事件（參見[不良反應(yīng)]）。要定期監(jiān)測(cè)血清鉀水平并進(jìn)行適當(dāng)治療，尤其是對(duì)存在高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)因素的患者（如重度腎功能損害、糖尿病、低醛固酮血癥或正在接受高鉀飲食），可能需要降低諾欣妥劑量或暫停給藥（參見[用法用量]）。
NYHA功能分級(jí)IV級(jí)患者：
由于在NYHA功能分級(jí)Ⅳ級(jí)的患者中的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，此類患者開始諾欣妥治療時(shí)應(yīng)慎重。
B型利鈉肽（BNP）：
B型利鈉肽（BNP）是腦啡肽酶的底物。對(duì)于接受諾欣妥治療的患者而言，B型利鈉肽（BNP）并不是心力衰竭的合適的生物標(biāo)志物。
7、肝功能損害患者：
在中度肝功能損害（Child-PughB級(jí)）或AST/ALT值高于正常上限兩倍的患者中的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)有限。在這些患者中，暴露量可能增高，且未確立安全性特征。因此建議此類患者慎用諾欣妥。諾欣妥禁用于重度肝功能損害、膽汁性肝硬化或膽汁淤積患者(Child-PughC級(jí)）
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
1、妊娠：
（1）動(dòng)物數(shù)據(jù)：
器官形成期間，大鼠給藥劑量≥沙庫(kù)巴曲纈沙坦100mg/kg/日（以AUC計(jì)，≤推薦人體劑量[MRHD]200mg每天兩次的0.14倍[LBQ657，活性代謝產(chǎn)物]和1.5倍[纈沙坦]），兔給藥劑量≥沙庫(kù)巴曲纈沙坦10mg/kg日（以纈沙坦和LBQ657AUC計(jì)，分別為MRHD的4倍和0.06倍），諾欣妥使胚胎-胎兒致死率增加。根據(jù)兔給藥諾欣妥劑量≥沙庫(kù)巴曲纈沙坦10mg/kg/日觀察到的與母體毒性劑量相關(guān)的胎兒腦積水的低發(fā)生率，認(rèn)為諾欣妥具有致畸性。諾欣妥的胚胎-胎兒不良影響是因其血管緊張素受體拮抗劑活性所致。
大鼠出生前后發(fā)育研究顯示（應(yīng)用沙庫(kù)巴曲劑量高達(dá)750mg/kg/日（以LBQ657AUC計(jì)，4.5倍的MRHD）和纈沙坦劑量高達(dá)600mg/kg/日（以AUC計(jì)，為0.86倍的MRHD））顯示，器官形成期、妊娠期和哺乳期應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦可能會(huì)影響幼仔的發(fā)育和存活。
（2）風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)：
懷孕婦女應(yīng)用諾欣妥可對(duì)胎兒造成損害。孕中期和孕晚期應(yīng)用作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物可降低胎兒腎臟功能，增加胎兒和新生兒的患病情況和死亡率。大多數(shù)流行病學(xué)研究（評(píng)估孕早期應(yīng)用降壓藥后的胎兒異常）尚未將影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物與其他降壓藥物相區(qū)別。動(dòng)物生殖研究中，大鼠和兔器官形成期間應(yīng)用諾欣妥導(dǎo)致胚胎-胎兒致死率升高，在兔中具有致畸性。發(fā)現(xiàn)懷孕時(shí)，應(yīng)考慮停用諾欣妥并改用替代藥物治療。但是，如果沒有作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的適當(dāng)?shù)奶娲幬镏委�，且如果認(rèn)為諾欣妥可挽救母親生命，要告知懷孕婦女本品對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
（3）臨床考慮：
胎兒/新生兒不良反應(yīng)：孕中期和孕晚期應(yīng)用影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物的懷孕婦女出現(xiàn)羊水過少可導(dǎo)致以下情況：胎兒腎功能減退導(dǎo)致無(wú)尿和腎功能衰竭、胎兒肺發(fā)育不全、骨骼變形（包括顱骨發(fā)育不全）、低血壓和死亡。
進(jìn)行系列超聲檢查以評(píng)估羊膜腔內(nèi)環(huán)境。根據(jù)妊娠周數(shù)進(jìn)行胎兒檢測(cè)可能是合適的。但患者和醫(yī)生應(yīng)該了解，有可能在胎兒已經(jīng)出現(xiàn)了持續(xù)的不可逆性損害之后才出現(xiàn)羊水過少。如果觀察到羊水過少，要考慮替代藥物治療。有諾欣妥宮內(nèi)暴露史的新生兒要密切觀察是否出現(xiàn)低血壓、少尿和高鉀血癥。有諾欣妥宮內(nèi)暴露史的新生兒如果發(fā)生少尿或低血壓，要升高血壓和增加腎臟灌注�？赡苄枰獡Q血療法或透析療法作為逆轉(zhuǎn)低血壓和替代腎功能的手段。
2、哺乳：
哺乳大鼠口服給藥[14C]沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉（沙庫(kù)巴曲15mg/纈沙坦15mg/kg）之后觀察到LBQ657轉(zhuǎn)移到乳汁中。哺乳大鼠單次口服給藥[14C]纈沙坦3mg/kg后觀察到纈沙坦轉(zhuǎn)移到乳汁中。
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)：沒有人乳汁中出現(xiàn)沙庫(kù)巴曲/纈沙坦的信息、沒有對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰兒或乳汁生成的影響作用的信息。由于母乳喂養(yǎng)的嬰兒暴露于沙庫(kù)巴曲/纈沙坦存在發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能性，要告知哺乳婦女在諾欣妥治療期間不推薦哺乳。
【兒童用藥】
尚未確定諾欣妥在18歲以下兒童患者中的安全性和有效性。
【老年用藥】
尚未觀察到老年（≥65歲）或高齡（≥75歲）患者與總體人群之間存在有臨床相關(guān)性的藥代動(dòng)力學(xué)差異（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
【藥物相互作用】
1、禁忌合用：
ACEI：諾欣妥禁忌合用ACEI，因?yàn)樵谝种颇X啡肽酶（NEP）的同時(shí)應(yīng)用ACEI可能會(huì)增加發(fā)生血管性水腫的風(fēng)險(xiǎn)。必須在應(yīng)用后一劑ACEI36小時(shí)之后才能開始應(yīng)用諾欣妥。必須在應(yīng)用后一劑諾欣妥36小時(shí)之后才能開始應(yīng)用ACEI（參見[禁忌]和[用法用量]）。
阿利吉侖：在2型糖尿病患者中，諾欣妥禁忌合用阿利吉侖（參見[禁忌]）。腎功能損害（eGFR<60mL/min/1.73m2）患者應(yīng)用本品時(shí)避免合用阿利吉侖。
2、不推薦合用：
由于本品含有血管緊張素II受體拮抗劑纈沙坦，應(yīng)避免合用ARB。（參見[注意事項(xiàng)]）。
3、需謹(jǐn)慎的合并用藥：
他汀類藥物：體外數(shù)據(jù)顯示沙庫(kù)巴曲具有抑制OATP1B1和OATP1B3轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用，因此諾欣妥可能會(huì)增加OATP1B1和OATP1B3底物（例如他汀類藥物）全身暴露量。合用諾欣妥時(shí)可使阿托伐他汀及其代謝產(chǎn)物峰濃度增加至2倍，AUC增加至1.3倍。因此，諾欣妥合用他汀類藥物時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
西地那非：與諾欣妥單獨(dú)給藥相比，高血壓患者在諾欣妥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)加用西地那非單次給藥可產(chǎn)生更明顯的血壓降低。因此，應(yīng)用諾欣妥患者在開始應(yīng)用西地那非或其他5型磷酸二酯酶抑制劑(PDE-5)抑制劑時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
4、合用有可預(yù)見的相互作用：
鉀：在合用保鉀利尿劑（例如，氨苯喋啶、阿米洛利）、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（例如，螺內(nèi)酯、依普利酮）、鉀補(bǔ)充劑或含鉀的鹽替代品時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致血清鉀升高以及血清肌酐升高。如果諾欣妥合用這些藥物，建議監(jiān)測(cè)血清鉀（參見[注意事項(xiàng)]）。
非甾體類抗炎藥（NSAID，包括選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑（COX-2抑制劑））：在老年患者、血容量不足患者（包括應(yīng)用利尿劑治療的患者）或腎功能損害患者中，諾欣妥合用NSAID時(shí)可能使腎功能損害加重的風(fēng)險(xiǎn)增加，可能導(dǎo)致腎功能惡化，包括可能出現(xiàn)急性腎功能衰竭。因此，建議合用諾欣妥和NSAID的患者在開始治療或調(diào)整治療時(shí)進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)。這些效應(yīng)通常是可逆的。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腎功能。
鋰劑：尚未研究諾欣妥與鋰劑之間的藥物相互作用可能性。在鋰劑合用ACEI或ARB期間已經(jīng)有血清鋰濃度可逆性升高和毒性的報(bào)告。如果合并使用利尿劑，則鋰劑毒性風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)進(jìn)一步增加。因此，在諾欣妥與鋰劑合用期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血清鋰水平。
轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：沙庫(kù)巴曲活性代謝產(chǎn)物（LBQ657）和纈沙坦是OATP1B1、OATP1B3、OAT1和OAT3的底物；纈沙坦也是一種MRP2底物。因此，在諾欣妥合用OATP1B1、OATP1B3、OAT3抑制劑（例如利福平，環(huán)孢菌素）或MRP2抑制劑（例如利托那韋）時(shí)可能增加LBQ657或纈沙坦的全身暴露量。在開始或結(jié)束合用這類藥物時(shí)需謹(jǐn)慎。
5、無(wú)明顯的相互作用：
諾欣妥合用呋塞米、地高辛、華法林、氫氯噻嗪、氨氯地平、奧美拉唑、卡維地洛、靜脈注射硝酸甘油、或同時(shí)服用左炔諾孕酮/炔雌醇復(fù)方制劑時(shí)，沒有觀察到具有臨床意義的藥物相互作用。預(yù)計(jì)與阿替洛爾、吲哚美辛、格列本脲或西咪替丁之間不存在相互作用。
諾欣妥與二甲雙胍合用會(huì)使二甲雙胍的Cmax和AUC均下降23％。這些結(jié)果的臨床意義仍未知。因此，在接受二甲雙胍的患者開始諾欣妥時(shí)需評(píng)估患者的臨床狀態(tài)。
6、CYP450相互作用：
體外代謝研究表明基于CYP450的藥物相互作用可能性低，因?yàn)橹Z欣妥經(jīng)CYP450酶途徑的代謝有限。諾欣妥對(duì)CYP450酶不具有誘導(dǎo)或抑制作用。
【藥物過量】
人體受試者諾欣妥用藥過量的數(shù)據(jù)有限。健康志愿者研究顯示，諾欣妥單次給藥1200mg、多次給藥900mg（14天）的耐受良好。
由于諾欣妥具有降低血壓作用，藥物過量時(shí)有可能出現(xiàn)的癥狀是低血壓。應(yīng)給予對(duì)癥治療。
因諾欣妥的蛋白結(jié)合率高，不太可能通過血液透析清除諾欣妥。
【藥理毒理】
1、藥理作用
沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉含有腦啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲和血管緊張素受體拮抗劑頡沙坦。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉通過LBQ657（前藥沙庫(kù)巴曲的活性代謝物）抑制腦啡肽酶（中性肽鏈內(nèi)切酶 NEP）。同時(shí)通過纈沙坦阻斷血管緊張素II的1型受體（AT1）。通過LBQ657增加腦啡肽酶所降解的肽類水平（例如利鈉肽），同時(shí)通過纈沙坦抑制血管緊張素II作用，在心力衰竭患者中沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉可產(chǎn)生心血管和腎臟作用。纈沙坦可通過選擇性阻斷AT1受體抑制血管緊張素II作用，還可抑制血管緊張素II依賴性醛固酮釋放。
2、毒理研究
（1）遺傳毒性
沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉和沙庫(kù)巴曲的Ames試驗(yàn)、體外染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。LBQ657的體外染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果為陰性。
（2）生殖毒性
大鼠給藥劑量高達(dá)150mg/kg/天[以纈沙坦和LBQ657的AUC計(jì)，分別≤1.0倍和≤0.18倍的人體最大推薦劑量（MRHD）]時(shí)，未見沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉對(duì)生育力或早期胚胎發(fā)育有明顯影響。妊娠大鼠給藥劑量≥100mg/kg/天[以AUC計(jì)，≤0.72倍MRHD]，妊娠兔給藥劑量≥10mg/kg/天[以纈沙坦和LBQ657 AUC計(jì)，分別為MRHD的2倍和0.03倍]時(shí)，未見胚胎-胚仔死亡率增加。根據(jù)兔給藥劑量≥10mg/kg/天時(shí)，觀察到低發(fā)生率的與母體毒性劑量相關(guān)的胚仔腦積水，認(rèn)為沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉具有影響胎仔生長(zhǎng)發(fā)育的作用。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉的胚胎-胚仔不良影響是其血管緊張素受體拮抗活性所致[參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】]。
大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，沙庫(kù)巴曲給藥劑量高達(dá)750mg/kg/天[以AUC計(jì)，為2.2倍MRHD]和纈沙坦劑量高達(dá)600mg/kg/天[以AUC計(jì)，為0.86倍MRHD]，在器官形成期，妊娠期和哺乳期可見胎仔/幼仔發(fā)育和存活的影響。
幼齡（2-4歲）食蟹猴連續(xù)2周經(jīng)口給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉50mg/kg/天，評(píng)估了對(duì)腦脊液和腦組織中淀粉樣蛋白-β濃度的影響�？梢娔X脊液中Aβ1-40、1-42和1-38水平升高，腦中Aβ水平未出現(xiàn)相應(yīng)升高。在一項(xiàng)為期2周的健康志愿者人體研究中未見腦脊液Aβ1-40和1-42升高。食蟹猴連續(xù)39周經(jīng)口給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉300mg/kg/天，未見腦中淀粉樣蛋白-β蓄積。
（3）致癌性
小鼠和大鼠給予沙庫(kù)巴曲的最高劑量分別為1200和400mg/kg/天[以mg/m2計(jì)分別約為MRHD的29倍和19倍]，小鼠和大鼠給予纈沙坦的最高劑量分別為160和200mg/kg/天[以mg/m2計(jì)分別約為MRHD的4倍和10倍]，未見沙庫(kù)巴曲和纈沙坦有致畸作用。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
1、吸收
口服給藥后，諾欣妥分解為沙庫(kù)巴曲（隨后進(jìn)一步代謝為L(zhǎng)BQ657）和纈沙坦，這三種物質(zhì)分別在0.5小時(shí)、2小時(shí)和1.5小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。沙庫(kù)巴曲和纈沙坦的口服絕對(duì)生物利用度分別約為≥60%和23%。
諾欣妥每天兩次給藥后，沙庫(kù)巴曲、LBQ657和纈沙坦在三天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，沙庫(kù)巴曲和纈沙坦沒有顯著蓄積，而LBQ657有1.6倍的蓄積。諾欣妥與食物同服對(duì)沙庫(kù)巴曲、LBQ657和纈沙坦全身暴露量的影響無(wú)臨床意義。雖然諾欣妥與食物同服時(shí)纈沙坦暴露量降低，但這一暴露量降低未導(dǎo)致有臨床意義的療效減弱。因此，諾欣妥可以與食物同服，或空腹服用。
2、分布
諾欣妥與血漿蛋白的結(jié)合率高（94-97%）。根據(jù)血漿暴露量與腦脊液暴露量的比較，LBQ657透過血腦屏障程度有限（0.28%）。纈沙坦和沙庫(kù)巴曲的平均表觀分布容積范圍分別為75L和103L。
3、代謝
沙庫(kù)巴曲迅速通過脂酶轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)BQ657，LBQ657沒有明顯的進(jìn)一步代謝，纈沙坦代謝極少。因?yàn)橐源x產(chǎn)物形式的回收率僅占給藥劑量約20%。在血漿中觀察到低濃度羥基代謝產(chǎn)物（﹤10%）。由于CYP450酶極少介導(dǎo)沙庫(kù)巴曲和纈沙坦代謝，預(yù)期在與影響CYP450酶的藥物合用時(shí)不會(huì)對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響。
4、排泄
口服給藥后，52-68%的沙庫(kù)巴曲（主要作為L(zhǎng)BQ657），-13%的纈沙坦及其代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液排泄，37-48%的沙庫(kù)巴曲（主要作為L(zhǎng)BQ657），86%的纈沙坦及其代謝產(chǎn)物經(jīng)糞便排泄。
沙庫(kù)巴曲，LBQ657和纈沙坦的平均血漿清除半衰期（T1/2）分別約為1.43小時(shí)、11.48小時(shí)和9.90小時(shí)。
5、藥代動(dòng)力學(xué)線性
在所考察的劑量范圍內(nèi)（諾欣妥50-400mg）沙庫(kù)巴曲、LBQ657和纈沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)顯線性。
6、特殊人群
（1）老年患者：與年輕受試者相比較，年齡大于65歲的受試者中LBQ657和纈沙坦暴露量分別增加了42%和30%。
（2）兒童患者（18歲以下）：尚未在兒童患者中進(jìn)行本品得藥代動(dòng)力學(xué)研究。
（3）腎功能損害：
在輕度到重度腎功能損害患者中，觀察到了腎功能和LBQ657全身暴露量之間存在相關(guān)性。與輕度腎功能損害（60ml/min/1.73m2≤eGFR﹤90ml/min/1.73m2）患者[研究PARADIGM-HF中入組的患者人數(shù)最多的組]相比，中度（30ml/min/1.73m2≤eGFR﹤60ml/min/1.73m2）和重度（15ml/min/1.73m2≤eGFR﹤30ml/min/1.73m2）腎功能損害患者中的LBQ657暴露量分別為1.4倍和2.2倍，與輕度腎功能損害患者相比，中度和重度腎功能損害患者中纈沙坦的暴露量是相似的。尚未在接受血液透析患者中進(jìn)行研究。但LBQ657和纈沙坦的血漿蛋白結(jié)合率高，因此不太可能通過血液透析有效清除。
（4）肝功能損害：
與相匹配的健康受試者相比較，在輕度至中度肝功能損害的患者中沙庫(kù)巴曲暴露量分別增加至1.5倍和3.4倍，LBQ657暴露量增加至1.5倍和1.9倍，纈沙坦暴露量增加至1.2倍和2.1倍。但是，與相匹配的健康受試者相比較，在輕度至中度肝功能損害的患者中，游離LBQ657暴露量分別增加至1.47倍和3.08倍，游離纈沙坦暴露量分別增加至1.009倍和2.20倍。
尚無(wú)本品在重度肝損傷、膽汁性肝硬化或膽汁淤積患者中的藥代動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)。
（5）種族
在不同人種之間（高加索人、黑人、亞洲人（包括中國(guó)人））諾欣妥的藥代動(dòng)力學(xué)特征相似。
（6）性別的影響
在男性或女性的受試者中，本品的藥代動(dòng)力學(xué)特征相似。
【貯藏】25℃以下干燥處保存。
【包裝】PVC/PVDC包裝；14片/盒。
【有效期】24個(gè)月
【生產(chǎn)企業(yè)】Novartis Pharma Stein AG
【公司名稱】Novartis Pharma Schweiz AG
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