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                                                 恩替卡韋膠囊

【產(chǎn)品名稱】恩替卡韋膠囊
【商品名/商標(biāo)】甘倍輕
【規(guī)格】0.5g*7粒*2板
【主要成份】本品主要成份為恩替卡韋。
【性狀】甘倍輕恩替卡韋膠囊為膠囊劑，內(nèi)容物為類白色細(xì)粉。
【適應(yīng)癥】適用于病毒復(fù)制活躍，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)病變的慢性成人乙型肝炎的治療。
【用法用量】推薦劑量：成人和16歲及以上的青少年口服，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治療時(shí)發(fā)生病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1mg。應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時(shí)）。腎功能不全：在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表觀口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低。肌酐清除率<50ml/min的患者[包括接受血液透析或持續(xù)性非臥床腹膜透析（CAPD）治療的患 者]應(yīng)調(diào)整用藥劑量。肝功能不全：肝功能不全患者無需調(diào)整用藥劑量。
【不良反應(yīng)】對(duì)不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)基于4項(xiàng)全球的臨床試驗(yàn)：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3項(xiàng)在中國進(jìn)行的臨床試 驗(yàn)(AI463012，AI463023，AI463056)。在這7項(xiàng)研究中，共有2596位慢性乙肝患者入選。在與拉米夫定對(duì)照的研究中，恩替卡韋與拉米夫定的不良事件和實(shí)驗(yàn)實(shí)檢查異常情況相似。在國外進(jìn)行的研究中，本品最常見的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈、惡心。拉米夫定治療的患者普遍出現(xiàn)的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈。在這4項(xiàng)研究中，分別有1%的恩替卡韋治療的患者和4%拉米夫定治療的患者由于不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常而退出研究。
【禁忌】1.對(duì)甘倍輕恩替卡韋膠囊或制劑中任何成份過敏者禁用; 2.由于沒有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對(duì)本品的反應(yīng)有何不同。其他的臨床試驗(yàn)報(bào)告也未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發(fā)生毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)性更高。因?yàn)槔夏昊颊叨鄶?shù)腎功能有所下降，因此應(yīng)注意藥物劑量的選擇，并且監(jiān)測(cè)功能;3.恩替卡韋對(duì)妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當(dāng)對(duì)胎兒潛在的風(fēng)險(xiǎn)利益作出充分的權(quán)衡后，方可使用本品;4.目前尚無資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以防止新生兒感染HBV;5.恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。
【注意事項(xiàng)】1.腎功能不全的患者：肌酐清除率≤50 mL/min，包括血透析或CAPD的患者，建議調(diào)整恩替卡韋的給藥劑量;2.肝移植受體患者：尚不清楚恩替卡韋膠囊治療肝移植受體的安全性和有效性。如果認(rèn)為肝移植受體需要接受恩替卡韋治療，其曾經(jīng)或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制，如環(huán)孢菌素或他克莫司的治療，應(yīng)在恩替卡韋膠囊給藥前及給藥過程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能。
【藥物相互作用】體內(nèi)和體外試驗(yàn)評(píng)價(jià)了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細(xì)胞色素P450（CYP450）酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。在濃度達(dá)到人體內(nèi)濃度約10000倍時(shí)，恩替卡韋不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在濃度達(dá)到人體內(nèi)濃度約340倍時(shí)，恩替卡韋不誘導(dǎo)人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同時(shí)服用通過抑制或誘導(dǎo)CYP450系統(tǒng)而代謝的藥物對(duì)恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)沒有影響。而且，同時(shí)服用恩替卡韋對(duì)已知的CYP底物的藥代動(dòng)力學(xué)也沒有影響。研究恩替卡韋與拉米夫定，阿德福韋和替諾福韋的相互作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)均沒有改變。由于恩替卡韋主要通過腎臟清除，服用降低腎功能或競(jìng)爭(zhēng)性通過主動(dòng)腎小球分泌的藥物的同時(shí)，服用恩替卡韋可能增加這兩個(gè)藥物的血藥濃度。同時(shí)服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋不會(huì)引起明顯的藥物相互作用。同時(shí)服用恩替卡韋與其他通過腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究�；颊咴谕瑫r(shí)服用恩替卡韋與此類藥物時(shí)要密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】恩替卡韋對(duì)妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當(dāng)對(duì)胎兒潛在的風(fēng)險(xiǎn)-利益作出充分的權(quán)衡后，方可使用本品。目前尚無資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以防止新生兒感染HBV。恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。
【老年患者用藥】由于沒有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對(duì)本品的反應(yīng)有何不同。其他的臨床試驗(yàn)報(bào)告也未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發(fā)生毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)性更高。因?yàn)槔夏昊颊叨鄶?shù)腎功能有所下降，因此應(yīng)注意藥物劑量的選擇，并且監(jiān)測(cè)腎功能。
【藥理毒理】藥理作用 微生物學(xué) 作用機(jī)制 本品為鳥嘌呤核苷類似物，對(duì)乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時(shí)。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的所有三種活性： （1）HBV多聚酶的啟動(dòng)； （2）前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成； （3）HBVDNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)HBVDNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）為0.0012M。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)細(xì)胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至大于160uM。 抗病毒活性 在轉(zhuǎn)染了野生型乙肝病毒的人類HepG2細(xì)胞中，恩替卡韋抑制50%病毒DNA合成所需濃度（EC50）為0.004uM。恩替卡韋對(duì)拉米夫定耐藥病毒株（rtL180M，rtM204V）的EC50的中位值是0.026uM（范圍0.01-0.059uM）。 恩替卡韋與HIV核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）聯(lián)合給藥，不太可能降低恩替卡韋的抗HBV療效或后一類藥物中任何一種藥物的抗HIV療效。細(xì)胞培養(yǎng)中檢驗(yàn)HBV聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)在大范圍濃度內(nèi)，阿巴卡韋，去羥肌苷，拉米夫定，斯他夫定，替諾福韋或齊多夫定對(duì)恩替卡韋的抗HBV活性均無拮抗作用。在HIV抗病毒活性實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)恩替卡韋濃度大于體內(nèi)峰濃度4倍時(shí)，恩替卡韋對(duì)于6種NRTIs藥物的細(xì)胞培養(yǎng)中的抗HIV活性無拮抗作用。 抗HIV病毒活性 全面分析恩替卡韋對(duì)一組實(shí)驗(yàn)室分離毒株以及臨床分離的1型人類免疫缺陷病毒株（HIV-1）的抑制活性，在不同細(xì)胞及實(shí)驗(yàn)條件下獲得的EC50值范圍是0.026到>10uM；當(dāng)病毒水平降低時(shí)觀察到更低的EC50值。在細(xì)胞培養(yǎng)中，恩替卡韋在微摩爾濃度水平時(shí)可選擇出HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的M184I位點(diǎn)置換，在恩替卡韋高濃度水平時(shí)證實(shí)了抑制作用。含M184V位點(diǎn)置換的HIV變異株對(duì)恩替卡韋失去敏感性。 耐藥性 細(xì)胞培養(yǎng) 位于逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)有rtM204I/V和rtL180M位點(diǎn)置換的拉米夫定耐藥株（LVDr）對(duì)恩替卡韋的敏感性較HBV野毒株下降了8倍。合并額外恩替卡韋耐藥氨基酸rtT184，rtS202和/或rtM250位點(diǎn)改變的，在細(xì)胞培養(yǎng)還發(fā)現(xiàn)，對(duì)恩替卡韋的敏感性降低。合并額外（rtT184A，C，F(xiàn)，G，I，L，M或S；rtS202C，G或I；和/或rtM250I，L或V）位點(diǎn)置換的臨床分離株與野毒株相比，對(duì)恩替卡韋的敏感性進(jìn)一步降低了16-741倍。單獨(dú)出現(xiàn)rtT184，rtS202和rtM250恩替卡韋耐藥位點(diǎn)置換的病毒株對(duì)恩替卡韋的敏感性僅有適度影響，在超過1000例沒有拉米夫定耐藥位點(diǎn)置換的患者中未觀察到敏感性降低。細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，耐藥性是通過改變HBV逆轉(zhuǎn)錄酶減少競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合而介導(dǎo)的，耐藥的HBV毒株復(fù)制能力減弱。 臨床研究 臨床研究中對(duì)初始接受恩替卡韋0.5mg（核苷初治）或1mg（拉米夫定失效）治療，并且在治療24周或之后有治療中的HBVDNAPCR檢測(cè)值的患者均進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)。 核苷類藥物初治患者：核苷類藥物初治患者研究中恩替卡韋長達(dá)144周治療發(fā)現(xiàn)有rtT184、rts202和/或rtM250恩替卡韋耐藥位點(diǎn)置換基因檢測(cè)證據(jù)的患者比例<1%(見下表)。發(fā)現(xiàn)這些位點(diǎn)的置換僅在出現(xiàn)拉米夫定耐藥位點(diǎn)（rtM204V和rtL180M）的基礎(chǔ)上發(fā)生恩替卡韋耐藥。 核苷類藥物初治患者144周研究出現(xiàn)的基因型恩替卡韋耐藥治療和耐藥檢測(cè)的患者數(shù)[包括整個(gè)研究58周（1年）在第24周時(shí)或之后，整個(gè)研究58-102周（2年）間，或整個(gè)研究102-156周間有治療中PCR檢測(cè)的HBVDNA值的患者]：1年時(shí)有663例，2年時(shí)有278例，3年a時(shí)有149例。出現(xiàn)恩替卡韋基因型耐藥的患者數(shù)（患者同時(shí)有拉米夫定耐藥位點(diǎn)置換）：1年時(shí)有1例（<1%），2年時(shí)有1例（<1%），3年a時(shí)有1例（<1%）出現(xiàn)恩替卡韋基因型耐藥的累計(jì)發(fā)生率（患者同時(shí)有拉米夫定耐藥位點(diǎn)置換）：1年時(shí)有0.2%，2年時(shí)有0.5%，3年a時(shí)有1.2%。因恩替卡韋耐藥（患者同時(shí)有拉米夫定耐藥位點(diǎn)置換）導(dǎo)致的病毒學(xué)反彈（PCR檢測(cè)HBVDNA自最低點(diǎn)上升≥1log10，由連續(xù)檢測(cè)確認(rèn)或在時(shí)間窗結(jié)束時(shí)得到的檢測(cè)值）的患者數(shù)：1年時(shí)有1例（<1%），2年時(shí)有0例，3年a時(shí)有1例（<1%） a3年的結(jié)果反映149例患者中有147例在恩替卡韋延續(xù)治療研究中接受了恩替卡韋1.0mg治療，同時(shí)有130例接受了中位時(shí)間在20周的恩替卡韋和拉米夫定的聯(lián)合治療（隨后接受恩替卡韋長期治療）。 拉米夫定治療失效的患者：恩替卡韋治療拉米夫定失效、并進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)的患者基線病毒分離株中，發(fā)現(xiàn)已有恩替卡韋耐藥位點(diǎn)置換的187例中有10例，占5%，顯示之前拉米夫定治療能夠選擇出這些耐藥位點(diǎn)并在恩替卡韋治療前以低水平狀態(tài)存在。整個(gè)研究144周，10例患者中有3例發(fā)生了病毒學(xué)反彈（較最低點(diǎn)上升≥1log10）。
【藥物過量】目前尚無使用本品過量的相關(guān)報(bào)道。在健康人群中單次給藥達(dá)40mg或連續(xù)14天多次給藥20mg/天后，未觀察到不良事件發(fā)生的增多。如果發(fā)生藥物過量，須監(jiān)測(cè)患者的毒性指標(biāo)，必要時(shí)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)支持療法。單次給藥1mg恩替卡韋后，4個(gè)小時(shí)的血液透析可清除約13%的恩替卡韋。
【藥代動(dòng)力學(xué)】吸收 健康受試者口服用藥后，本品被迅速吸收，0.5-1.5小時(shí)達(dá)到峰濃度（Cmax）。每天給藥一次，6-10天后可達(dá)穩(wěn)態(tài)，累積量約為2倍。 食物對(duì)口服吸收的影響 進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)高脂餐或低脂餐的同時(shí)口服0.5mg本品會(huì)導(dǎo)致藥物吸收的輕微延遲（從原來的0.75小時(shí)變?yōu)?.0-1.5小時(shí)），Cmax降低44-46%，藥時(shí)曲線下面積（AUC）降低18-20%。因此，本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時(shí)）。 分布 藥代動(dòng)力學(xué)資料表明，其表觀分布容積超過全身液體量，這說明本品廣泛分布于各組織。 體外實(shí)驗(yàn)表明本品與人血漿蛋白結(jié)合率為13%。代謝和清除 在給人和大鼠服用14C標(biāo)記的恩替卡韋后，未觀察到本品的氧化或乙�；�代謝物，但觀察到少量II期代謝產(chǎn)物葡萄糖醛酸甙結(jié)合物和硫酸結(jié)合物。恩替卡韋不是細(xì)胞色素P450(CYP450)酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。在達(dá)到血漿峰濃度后，血藥濃度以雙指數(shù)方式下降，達(dá)到終末清除半衰期約需128-149小時(shí)。藥物累積指數(shù)約為每天1次給藥劑量的2倍，這表明其有效累積半衰期約為24小時(shí)。本品主要以原形通過腎臟清除，清除率為給藥量的62-73%。腎清除率為360-471mL/分，且不依賴于給藥劑量，這表明恩替卡韋同時(shí)通過腎小球?yàn)V過和網(wǎng)狀小管分泌。 特殊人群 性別：本品的藥代動(dòng)力學(xué)不因性別的不同而改變。種族：本品的藥代動(dòng)力學(xué)不因種族的不同而改變。老年人：一項(xiàng)評(píng)價(jià)年齡與本品藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系的研究（口服本品1mg）顯示，老年人的AUC較健康年輕人的升高29.3％，這很可能是由于個(gè)體腎功能的差異所造成的。老年人的用藥劑量參看腎功能不全者的劑量調(diào)節(jié) 腎功能不全 在不同程度腎功能不全患者（無慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或持續(xù)性便攜式腹膜透析（CAPD）治療的患者中，單次給藥1mg本品后的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示清除率隨肌酐清除率的降低而下降。單次給藥1mg本品4小時(shí)后，血液透析能清除約給藥劑量的13%，給藥7天后，CAPD治療僅能清除約給藥劑量的0.3%。恩替卡韋應(yīng)在血液透析后給藥。 肝功能不全 在中度和重度肝功能不全（Child-Pugh分級(jí)B或C）患者（不包括慢性乙肝病毒感染患者）中，研究了單次給藥1mg后恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)情況，肝功能不全患者與健康對(duì)照者的恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)情況相似。因此，無需在肝功能不全患者中調(diào)節(jié)恩替卡韋的給藥劑量。肝移植后 目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。在1個(gè)小型的研究中，在使用穩(wěn)定劑量的環(huán)孢素A（n=5）或他克莫司（n=4）治療HBV感染肝移植患者中，由于腎功能的改變，本品在體內(nèi)的總量約為腎功能正常的健康人的2倍。腎功能的改變是導(dǎo)致本品在這些病人中濃度增加的原因。本品與環(huán)孢素A或他克莫司之間的藥物動(dòng)力學(xué)的相互作用尚未被正式評(píng)價(jià)。對(duì)于曾經(jīng)或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑，如環(huán)孢素A或他克莫司治療的肝移植受體患者，接受恩替卡韋治療前和治療中，應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能。兒童用藥：尚無兒童使用該藥的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。
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