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萬(wàn)菲樂(lè)(枸櫞酸西地那非片)
【功效主治】 西地那非適用于治療勃起功能障礙。
【用法用量】 1.對(duì)大多數(shù)患者，推薦劑量為50mg，在性活動(dòng)前約1 小時(shí)按需服用；但在性活動(dòng)前0.5~4 小時(shí)內(nèi)的任何時(shí)候服用均可�；谒幮Ш湍褪苄�，劑量可增加至100mg（最大推薦劑量）或降低至25mg。每日最多服用1 次。在沒(méi)有性刺激時(shí)，推薦劑量的西地那非不起作用。 2.下列因素與血漿西地那非水平（AUC）增加有關(guān)：年齡65 歲以上（增加40％）、肝臟受損（如肝硬化，增加80％）、重度腎損害（肌酐清除率<30ml/min，增加100％）、同時(shí)服用強(qiáng)效細(xì)胞色素 P4503A4 抑制劑〔酮康唑、伊曲康唑（增加200％）、紅霉素 （增加182%）、saquinavir（增加210%）〕。由于血漿水平較高可能同時(shí)增加藥效和不良事件發(fā)生率，故這些患者的起始劑量以25mg 為宜。 3.一項(xiàng)在無(wú)HIV 感染的健康受試者中進(jìn)行的研究表明，Ritonavir 可使西地那非血藥水平顯著增高（AUC 增加了11 倍。
【化學(xué)成分】 本品主要成分及其化學(xué)名稱為：1－[4－乙氧基－3－（6，7－二氫－1－甲基－7－氧代－3－丙基－1氫－吡唑并［4，3d]嘧啶－5－基）苯 磺酰]－4－甲基哌嗪枸櫞酸鹽
【性 狀】 本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色至類白色。
【藥理作用】 本品是治療勃起功能障礙的口服藥物。它是西地那非的枸櫞酸鹽，一種環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）特異的5 型磷酸二酯酶（PDE5）的選擇性抑制劑。
作用機(jī)制
陰莖勃起的生理機(jī)制涉及性刺激過(guò)程中陰莖海綿體內(nèi)一氧化氮（NO）的釋放。NO 激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷 (cGMP) 水平增高，使得海綿體內(nèi)平滑肌松弛，血液流入。西地那非對(duì)離體人海綿體無(wú)直接松弛作用，但能夠通過(guò)抑制海綿體內(nèi)分解cGMP 的5 型磷酸二酯酶（PDE5）來(lái)增強(qiáng)一氧化氮（NO）的作用。當(dāng)性刺激引起局部NO 釋放時(shí)，西地那非抑制PDE5可增加海綿體內(nèi)cGMP 水平，松弛平滑肌，血液流入海綿體。在沒(méi)有性刺激時(shí)，推薦劑量的西地那非不起作用。
體外實(shí)驗(yàn)顯示西地那非對(duì)PDE5 具有選擇性。它對(duì)PDE5 的作用遠(yuǎn)較對(duì)其他已知的磷酸二酯酶強(qiáng)（是對(duì)PDE6 作用的10 倍，對(duì)PDE1 作用的80 多倍、對(duì)PDE2，PDE3，PDE4，PDE7，PDE8，PDE9，PDE10，PDE11 作用的700 多倍）。西地那非對(duì)PDE5 的選擇性大約為對(duì)PDE3 的4000 倍，由于后者與心肌收縮力的控制有關(guān)，故該特點(diǎn)有重要的意義。西地那非對(duì)PDE5 的作用約是對(duì)PDE6 作用的10 倍。PDE6 是存在于視網(wǎng)膜中的一種酶，與視網(wǎng)膜的光轉(zhuǎn)化通路有關(guān)。西地那非對(duì)PDE6 的選擇性相對(duì)較低是它在高劑量或高血漿濃度時(shí)出現(xiàn)色覺(jué)異常的原因。
除人海綿體平滑肌外，在血小板、血管和內(nèi)臟平滑肌以及骨骼肌內(nèi)也發(fā)現(xiàn)低濃度的PDE5存在。西地那非對(duì)這些組織中PDE5 的抑制，可能是其增強(qiáng)一氧化氮的抗血小板聚集作用（體外實(shí)驗(yàn)）、抑制血小板血栓形成（體內(nèi)實(shí)驗(yàn)）以及舒張外周動(dòng)靜脈（體內(nèi)實(shí)驗(yàn)）的基礎(chǔ)。
西地那非對(duì)勃起反應(yīng)的作用：對(duì)器質(zhì)性或心理性勃起功能障礙患者進(jìn)行的8 個(gè)雙盲、安慰劑交叉對(duì)照試驗(yàn)中，經(jīng)硬度計(jì)測(cè)量勃起硬度和持續(xù)時(shí)間發(fā)現(xiàn)：服用西地那非后，性刺激引起的勃起較安慰劑組有改善。大多數(shù)試驗(yàn)在服藥后約60 分鐘評(píng)估西地那非的藥效。經(jīng)硬度計(jì)測(cè)量發(fā)現(xiàn)，勃起反應(yīng)一般隨西地那非劑量和血漿濃度的增加而增強(qiáng)。一項(xiàng)測(cè)定藥效持續(xù)時(shí)間的試驗(yàn)顯示，藥效可持續(xù)至4 小時(shí)，但反應(yīng)較2 小時(shí)時(shí)弱。
西地那非對(duì)血壓的影響：健康男性志愿者單劑口服西地那非100mg，導(dǎo)致坐位血壓下降（收縮壓/舒張壓平均最大降幅8.3/5.3 mmHg）。服藥后 1-2 小時(shí)坐位血壓下降最明顯，服藥后8小時(shí)則與安慰劑組無(wú)差別。25mg、50mg 或100mg 西地那非對(duì)血壓的影響相似，故在此劑量范圍內(nèi)，這一作用與藥物劑量和血藥濃度無(wú)關(guān)。在同時(shí)服用硝酸酯類藥物的患者這種作用更大。
西地那非對(duì)心臟參數(shù)的影響
正常男性志愿者單劑口服本品至 100mg，未發(fā)生有臨床意義的心電圖改變。
相關(guān)的研究提供了西地那非對(duì)心輸出量影響的資料。在一個(gè)小規(guī)模的開(kāi)放性、非對(duì)照前期試驗(yàn)中，8 位穩(wěn)定性缺血性心臟病患者在Swan-Ganz 導(dǎo)管監(jiān)測(cè)下，分4 次靜脈注射了總量為40mg 的西地那非。該試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。靜息狀態(tài)下，患者的收縮和舒張血壓較基線時(shí)分別下降了7%和10%。靜息右心房壓、肺動(dòng)脈壓、肺動(dòng)脈楔壓和心輸出量分別平均下降28%、28%、20%和7%。盡管此靜脈注射劑量下的血藥濃度較健康男性志愿者單劑口服100mg 西地那非的平均峰值血藥濃度高2－5 倍，但上述患者運(yùn)動(dòng)時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)答仍存在。
在一項(xiàng)雙盲試驗(yàn)中，144 例未接受長(zhǎng)期口服硝酸鹽治療的勃起功能障礙伴運(yùn)動(dòng)限制性慢性心絞痛患者在進(jìn)行運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)前1 小時(shí)隨機(jī)給予單劑量安慰劑或100mg 西地那非。主要終點(diǎn)指標(biāo)為可評(píng)價(jià)人群中限制性心絞痛發(fā)作的時(shí)間。西地那非組（N=70）和安慰劑組的限制性心絞痛平均發(fā)作時(shí)間（通過(guò)基線調(diào)整）分別為423.6 秒和403.7 秒。這一結(jié)果證明西地那非對(duì)于主要終點(diǎn)的影響統(tǒng)計(jì)學(xué)上不劣于安慰劑。
西地那非對(duì)視覺(jué)的影響：?jiǎn)蝿┛诜?00mg 和200mg 藥物后，經(jīng)Farnsworth-Munsell-100 色調(diào)檢查發(fā)現(xiàn)有一過(guò)性藍(lán)/綠顏色辨別異常，其發(fā)生與劑量相關(guān)；峰效應(yīng)時(shí)間接近血藥濃度峰值時(shí)間。這一現(xiàn)象與該藥物對(duì)PDE6 的抑制作用一致。PDE6 參與視網(wǎng)膜中的光傳導(dǎo)。研究表明，服用2 倍于最大推薦劑量的藥物時(shí)，本品對(duì)視力、眼壓和視乳頭大小無(wú)影響。
毒理研究
遺傳毒性：西地那非在以下檢測(cè)中均為陰性：細(xì)菌和中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞的體外致突變實(shí)驗(yàn)、體外人類淋巴細(xì)胞遺傳毒實(shí)驗(yàn)和在體小鼠微核實(shí)驗(yàn)。
生殖毒性：雌性大鼠給藥36 天、雄性大鼠給藥102 天，高達(dá)60mg/kg 體重/天的西地那非（該劑量所達(dá)到的AUC 值為人類男性AUC 的25 倍以上），未見(jiàn)生殖毒性。健康志愿者單劑口服西地那非100mg 后，精子的活動(dòng)力和形態(tài)未受影響。
在器官形成階段大鼠和家兔接受高達(dá)200 mg/kg 體重/天西地那非，未見(jiàn)致畸性、胚胎毒性或胎兒毒性的證據(jù)。此劑量按mg/m2 計(jì)算，分別相當(dāng)于50kg 受試者M(jìn)RHD 的20 倍和40 倍。在大鼠產(chǎn)前和產(chǎn)后的發(fā)育實(shí)驗(yàn)中，給藥36 天，安全劑量（NOAEL）為30 mg/kg 體重/天。非妊娠大鼠在這一劑量下的AUC 約為人類AUC 的20 倍。對(duì)妊娠婦女沒(méi)有進(jìn)行充分和嚴(yán)格對(duì)照的西地那非試驗(yàn)。
致癌性：雄性和雌性大鼠西地那非給藥24 個(gè)月，用藥劑量分別使其體內(nèi)的非結(jié)合西地那非及其主要代謝產(chǎn)物的總藥時(shí)曲線下面積（AUCs）達(dá)到男性服用人類最大推薦劑量（MRHD）100mg 時(shí)這一指標(biāo)的29 倍和42 倍時(shí)，未見(jiàn)致癌性。小鼠西地那非給藥18－21 個(gè)月，當(dāng)劑量高達(dá)10mg/kg 體重/天（最大耐受劑量（MTD）），即按mg/m2 計(jì)算約為MRHD 的0.6 倍時(shí)，未見(jiàn)致癌性。
【相互作用】 其他藥物對(duì)西地那非的作用：體外實(shí)驗(yàn)：本品代謝主要通過(guò)細(xì)胞色素P4503A4（主要途徑）和2C9（次要途徑）,故這些同功酶的抑制劑會(huì)降低西地那非的清除。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：健康志愿者同時(shí)服用本品50mg和西咪替�。ㄒ环N非特異性細(xì)胞色素P450抑制劑）800mg，導(dǎo)致血漿內(nèi)西地那非濃度增高56%。單劑西地那非100mg與細(xì)胞色素P4503A4的特異性抑制劑紅霉素（500mg，一日兩次，共5天達(dá)到穩(wěn)態(tài)）合用時(shí)，西地那非的藥時(shí)曲線下面積（AUC）升高182%；單劑西地那非100mg與另一種CYP4503A4抑制劑HIV蛋白酶抑制劑saquinavir合用，達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)（1200mg，一日三次），則后者的Cmax提高140%，AUC增加210%，西地那非不影響后者的藥代動(dòng)力學(xué)；酮康唑、伊曲康唑等更強(qiáng)效的CYP4503A4抑制劑，上述作用可能更大；當(dāng)與CYP4503A4抑制劑（如酮康唑、紅霉素、西咪替�。┖嫌脮r(shí)，西地那非的清除率降低。可預(yù)測(cè)同時(shí)服用CYP4503A4的誘導(dǎo)劑（如利福平）將降低血漿西地那非水平。單劑抗酸藥（氫氧化鋁/氫氧化鎂）對(duì)本品生物利用度沒(méi)有影響；CYP4502C9抑制劑（如甲苯磺丁脲、華法令）、CYP4502D6抑制劑（如選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑、三環(huán)抗抑郁藥）、噻嗪類藥物及噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣通道阻滯劑等，對(duì)西地那非的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。襻利尿劑和保鉀利尿劑可使西地那非活性代謝產(chǎn)物（N－去甲基西地那非）的AUC增加62%，而非選擇性?－受體阻滯劑使其增加102%。這些對(duì)西地那非代謝產(chǎn)物的影響不會(huì)引起臨床變化。西地那非對(duì)其他藥物的作用：體外實(shí)驗(yàn)：本品是一種細(xì)胞色素P4501A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4（IC50＞150μM）的弱抑制劑。由于服用推薦劑量西地那非后其血漿峰濃度約為1μM，故西地那非不會(huì)改變這些同功酶作用底物的清除。體內(nèi)試驗(yàn)：高血壓患者同時(shí)服用西地那非（100mg）和氨氯地平5mg或10mg，仰臥位收縮壓平均進(jìn)一步降低8mmHg，舒張壓平均進(jìn)一步降低7mmHg。未發(fā)現(xiàn)經(jīng)CYP4502C9代謝的甲苯磺丁脲（250mg）和華法令（40mg）與西地那非有明顯的相互作用。西地那非（50mg）不增加阿司匹林（150mg）所致的出血時(shí)間延長(zhǎng)。健康志愿者平均最大血漿酒精濃度為0.08%時(shí)，西地那非（50mg）不增強(qiáng)酒精的降壓作用。西地那非（100mg）不影響HIV蛋白酶抑制劑saquinavir、ritonavir穩(wěn)態(tài)時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)，后二者都是CYP4503A4的底物。
【不良反應(yīng)】 以下為對(duì)照臨床試驗(yàn)中，發(fā)生率<2%的不良事件。尚不能肯定其發(fā)生是否由西地那非所致。1在此包括了那些可能與用藥相關(guān)的事件，但省略了輕微事件和不準(zhǔn)確的報(bào)告。1.全身反應(yīng)：面部水腫、光敏反應(yīng)、休克、乏力、疼痛、寒戰(zhàn)、意外跌倒、腹痛、過(guò)敏反應(yīng)、胸痛、意外損傷。2.心血管系統(tǒng)：心絞痛、房室傳導(dǎo)阻滯、偏頭痛、暈厥、心動(dòng)過(guò)速、心悸、低血壓、體位性低血壓、心肌缺血、腦血栓形成、心臟驟停、心力衰竭、心電圖異常、心肌病。3.消化系統(tǒng)：嘔吐、舌炎、結(jié)腸炎、吞咽困難、胃炎、胃腸炎、食道炎、口腔炎、口干、肝功能異常、直腸出血、齒齦炎。4.血液和淋巴系統(tǒng)：貧血和白細(xì)胞減少。5.代謝和營(yíng)養(yǎng)：口渴、水腫、痛風(fēng)、不穩(wěn)定性糖尿病、高血糖、外周性水腫、高尿酸血癥、低血糖反應(yīng)、高鈉血癥。6.骨骼肌肉系統(tǒng)：關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、肌痛、肌腱斷裂、腱鞘炎、骨痛、肌無(wú)力、滑膜炎。7.神經(jīng)系統(tǒng)：共濟(jì)失調(diào)、肌張力過(guò)高、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、感覺(jué)異常、震顫、眩暈、抑郁、失眠、嗜睡、夢(mèng)境異常、反射減弱、感覺(jué)遲鈍。8.呼吸系統(tǒng)：哮喘、呼吸困難、喉炎、咽炎、鼻竇炎、支氣管炎、痰多、咳嗽。9.皮膚及其附屬器：蕁麻疹。
【禁 忌 癥】 服用任何劑型硝酸酯類藥物的患者，無(wú)論是規(guī)律或間斷服用，均為禁忌癥。對(duì)西地那非中任何成分過(guò)敏的患者禁用。
【注意事項(xiàng)】 西地那非-硝酸酯類影響血壓的相互作用，可從給藥開(kāi)始持續(xù)到整個(gè)6小時(shí)的觀察期內(nèi)。所以，在任何情況下，聯(lián)合給予西地那非和有機(jī)硝酸酯類或提供NO類藥物（如硝普鈉）均屬禁忌。以下患者慎用西地那非：陰莖解剖畸形（如陰莖偏曲、海綿體纖維化、Peyronie氏病），易引起陰莖異常勃起的疾�。ㄈ珑牋罴�(xì)胞性貧血、多發(fā)性骨髓瘤、白血病）。其他治療勃起功能障礙的方法與本品合用的安全性和有效性尚未研究，不推薦聯(lián)合使用。在已有心血管危險(xiǎn)因素存在時(shí)，用藥后性活動(dòng)有發(fā)生非致命性/致命性心臟事件的危險(xiǎn)。在性活動(dòng)開(kāi)始時(shí)如出現(xiàn)心絞痛、頭暈、惡心等癥狀，須終止性活動(dòng)。國(guó)外批準(zhǔn)本品上市后，有少量勃起時(shí)間延長(zhǎng)（超過(guò)4小時(shí)）和異常勃起（痛性勃起超過(guò)6小時(shí)）的報(bào)告。如持續(xù)勃起超過(guò)4小時(shí)，患者應(yīng)立即就診。如異常勃起未得到即刻處理，陰莖組織將可能受到損害并可能導(dǎo)致永久性勃起功能喪失。西地那非對(duì)性傳播疾病無(wú)保護(hù)作用。
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