|
纈沙坦氫氯噻嗪分散片
【藥品名稱】
通用名稱：纈沙坦氫氯噻嗪分散片
商品名稱：纈沙坦氫氯噻嗪分散片(邁邦)
【主要成份】本品為復(fù)方制劑，其組份為：每片含纈沙坦80mg，氫氯噻嗪12.5mg。
【適應(yīng)癥/功能主治】用于治療單一藥物不能充分控制血壓的輕度一中度原發(fā)性高血壓，纈沙坦氫氯噻嗪不適合高血壓的初始治療。
【用法用量】
1.每天1次，1次1片，24小時平穩(wěn)降壓，2周sbp降22.5mmhg,平均達標(biāo)時間2.8周。
2.當(dāng)病人的血壓單獨使用纈沙坦不能控制時，可以改用纈沙坦氫氯噻嗪分散片，每次80mg/12.5mg，一日一次;如果3—4周后血壓未得到控制，根據(jù)醫(yī)師指導(dǎo)增加劑量。
3.對于服用氫氯噻嗪25mg的病人，其血壓得到控制但有低血鉀反應(yīng)，也可改用纈沙坦氫氯噻嗪分散片，如果3—4周后血壓為得到控制，根據(jù)醫(yī)師指導(dǎo)增加劑量。
【不良反應(yīng)】
1.發(fā)生率低于1%的不良事件包括:腹痛、上腹痛、焦慮、關(guān)節(jié)炎、虛弱、支氣管炎、急性支氣管炎、胸痛、體位性頭暈、消化不良、呼吸困難、口干、勃起障礙、胃腸炎、多汗、感覺減退、低血鉀、低血壓、流感、失眠，肌肉痙攣、肌肉緊張、惡心、鼻充血、頸痛、水腫、外周水腫、中耳炎、四肢痛、心悸、感覺異常、咽痛、尿頻、發(fā)熱、皮疹、鼻竇充血、竇炎、嗜睡、扭傷和拉傷、心動過速、耳鳴、尿路感染、眩暈、病毒感染、視力模糊、視覺異常。目前尚不知道這些不良事件是否與治療相關(guān)。
2.上市后資料表明，非常罕見有下列情況出現(xiàn):血管性水腫、皮疹、瘙癢和其他包括血清病和血管炎在內(nèi)的超敏性/過敏性反應(yīng)。
3.非常罕見有腎功能受損和肌痛的報道，已有數(shù)例氫氯噻嗪誘導(dǎo)的伴有肺泡膜內(nèi)粒細胞浸潤和IgG沉積的肺水腫報道。
4.非心源性肺水腫可能是機體對氫氯噻嗪產(chǎn)生的免疫介導(dǎo)性罕見特應(yīng)性反應(yīng)。
【禁 忌】
1.對纈沙坦、氫氯噻嗪、其他磺胺類藥物或本品中任一成份過敏。
2.妊娠(見妊娠和哺乳)。
3.嚴重的肝功能受損，膽汁性肝硬化或膽汁郁積。
4.嚴重的腎臟衰竭(肌酐清除率<30ml/min)或無尿。
5.難治性低鉀血癥，低鈉血癥或高鈣血癥和癥狀性高尿酸血癥。
【注意事項】
1.血清電解質(zhì)變化：與保鉀利尿劑、補鉀制劑、含鉀的鹽替代物或其他可增加鉀水平(如肝素)的藥物合用需要小心。
2.鈉和/或血容量不足：極少數(shù)情況下，在嚴重缺鈉和/或血容量不足患者(如：大劑量應(yīng)用利尿劑)，開始給予本品治療時可能出現(xiàn)癥狀性低血壓.在開始應(yīng)用本品治療前，應(yīng)糾正低鈉和/或血容量不足。如果發(fā)生低血壓，應(yīng)該讓患者仰臥，必要時可以給予生理鹽水。血壓穩(wěn)定后可以恢復(fù)治療。
3.腎動脈狹窄：在單側(cè)或雙側(cè)腎動脈狹窄或孤立腎狹窄的患者中，沒有使用本品的經(jīng)驗。
4.腎功能不全：對于肌酐清除率≥30ml/min的腎功能不全的患者不需要調(diào)整劑量。
5.肝功能不全：對于非膽汁郁積的輕度至中度肝功能不全的患者不需要調(diào)整劑量，但應(yīng)小心使用本品。肝臟疾病對氫氯噻嗪的藥代動力學(xué)影響并不顯著。
6.系統(tǒng)性紅斑狼瘡：有報道噻嗪類利尿劑包括氫氯噻嗪能引發(fā)或加重系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
7.其他代謝紊亂：噻嗪類利尿劑包括氫氯噻嗪可影響葡萄糖耐量和增加血清膽固醇，甘油三酯和尿酸水平。
8.對駕駛和操縱機器能力的影響：與其他抗高血壓藥一樣，服藥患者在駕駛和操縱機器時應(yīng)小心。
9.對運動員的影響：本品含氫氯噻嗪，噻嗪類利尿劑可影響興奮劑的代謝與排泄，因此有可能降低興奮劑尿檢的靈敏度，故運動員慎用。
【兒童用藥】關(guān)于本品在兒童中治療應(yīng)用的研究資料尚不足。
【老年患者用藥】與青年志愿者相比，一些老年人的纈沙坦?jié)舛壬栽龈�，但無臨床意義。有數(shù)據(jù)顯示，與年輕健康志愿者相比，老年人氫氯噻嗪系統(tǒng)清除率降低。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】 1.妊娠期:根據(jù)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的作用機理，不能排出其對胚胎的損害。在妊娠的第4-6月和709月在宮中接觸血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(作用于腎素-血管緊張素醛固酮RRAS系統(tǒng)的藥物類別)可導(dǎo)致胎兒傷害和死亡。另外，回顧性數(shù)據(jù)顯示，最初的三個月使用ACE抑制劑的患者有出現(xiàn)潛在的出生缺陷的風(fēng)險。在宮內(nèi)接觸噻嗪類利尿劑包括氫氯噻嗪，可引起胎兒或新生兒的血小板減少癥，并且可能發(fā)生在成人中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。有報道孕婦在誤服纈沙坦后出現(xiàn)自發(fā)流產(chǎn)、羊水過少、新生兒腎功能不全的情況，因此與其他直接作用于RAAS的藥物相似，本品不宜用于妊娠期/哺乳期或計劃懷孕的患者。對有懷孕可能的婦女，醫(yī)生處方任何作用于RAAS的藥物時，應(yīng)當(dāng)告知其這類藥物在懷孕期間的潛在風(fēng)險。如果在用藥期間發(fā)現(xiàn)妊娠，應(yīng)盡快停藥。 2.哺乳期：尚不清楚纈沙坦是否經(jīng)人乳排泄，纈沙坦在哺乳大鼠的乳汁中有排泄。氫氯噻嗪能通過胎盤屏障、分泌入乳汁。目前尚無對哺乳期女性的研究。因此本品不宜用于哺乳期。
【藥物相互作用】 1.與其他抗高血壓藥物合用可以增加本品的抗高血壓療效。 2.與保鉀利尿劑、補鉀制劑或含鉀的鹽替代物、或其他可以改變血清鉀的藥物(如肝素)合用需要謹慎并監(jiān)測血鉀水平。 3.在聯(lián)合應(yīng)用鋰和本品的情況下，建議定期檢測血清鋰水平。 4.噻嗪類藥物包括氫氯噻嗪可以增強箭毒衍生物的作用。 5.與非甾體類抗炎藥物合用(如水楊酸衍生物、吲哚美辛)可能減弱本品中噻嗪類成分的利尿和抗高血壓的活性。 6.與排鉀利尿劑(如呋塞米)、皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、兩性霉素B、甘珀酸、青霉素G或水楊酸衍生物同時服用可以加劇鉀的丟失。 7.噻嗪類導(dǎo)致的低鉀或低鎂可以增加服用洋地黃類藥物患者發(fā)生心律失常的危險。 8.調(diào)整胰島素或口服抗糖尿病藥物的劑量可能是必要的。 9.與噻嗪類利尿劑包括氫氯噻嗪聯(lián)合使用可能增加對別嘌呤醇的超敏反應(yīng)發(fā)生率，可能增加金剛烷胺引發(fā)副作用的危險性，也可能增強二氮嗪升高血糖的作用，可能減少細胞毒藥物的腎臟排泄，因此增加它們的骨髓抑制作用。 10.當(dāng)同時給予抗膽堿能藥物時，噻嗪類利尿劑的生物利用度可能增加，這可能是胃腸道運動減弱和胃排空速度減慢的結(jié)果。
【藥物過量】纈沙坦過量可能會導(dǎo)致顯著的低血壓，進而引起意識水平下降、循環(huán)衰竭和/或休克。如果是進食不久，將會引起嘔吐。另外，常規(guī)治療是靜脈輸注生理鹽水。因為在血漿中具有強大的結(jié)合能力，纈沙坦不能通過血液透析方法來進行清除，但氫氯噻嗪可通過透析方法予以清除。
【藥理毒理】 1.對數(shù)種動物的多項臨床前安全性研究發(fā)現(xiàn)，纈沙坦、氫氯噻嗪及纈沙坦：氫氯噻嗪均未表現(xiàn)出系統(tǒng)或靶器官毒性作用。高劑量纈沙坦：氫氯噻嗪(100：31.25至600：187.5mg/kg體重)可致大鼠紅細胞參數(shù)(紅細胞、血紅蛋白、紅細胞壓積)下降及腎臟血液動力學(xué)改變(在最高劑量水平出現(xiàn)中至重度血漿尿素水平升高，血漿鉀、鎂濃度升高及輕度尿量增加，電解質(zhì)水平升高，輕微腎小管嗜堿粒細胞增多及入球小動脈厚)。在狨猴試驗(30：9.375至400：12Smg/kg體重)中，該變化與大鼠試驗相似但程度有所加重，尤其是較高劑量水平對腎臟的影響更為顯著，這種變化可引發(fā)腎病，包括尿素和肌酐水平升高。 2.在這兩種動物的試驗中均觀察到腎小球球旁細胞肥大，這些變化是由纈沙坦：氫氯噻嗪的藥理學(xué)協(xié)同作用(其作用強度大約為單用纈沙坦的10倍)引起，而非疊加效應(yīng)，該協(xié)同作用致使降壓效應(yīng)延長，這在狨猴試驗中尤為突出。在人體研究中，治療劑量的纈沙坦：氫氯噻嗪與腎小球球旁細胞肥大似乎并無相關(guān)性。臨床前安全性研究的主要發(fā)現(xiàn)為兩種藥物的藥理學(xué)協(xié)同作用，但未發(fā)現(xiàn)兩種藥物相互作用的證據(jù)。在臨床實踐中，兩種藥物作用表現(xiàn)為疊加，而此種疊加作用在臨床前研究中未顯示有任何臨床意義。 3.由于無證據(jù)顯示纈沙坦和氫氯噻嗪之間具有任何相互作用，因此未對纈沙坦：氫氯噻嗪復(fù)方制劑進行致突變、誘裂性及致癌性的試驗，但是分別對纈沙坦和氫氯噻嗪進行的致突變、誘裂性致癌性的試驗均顯示陰性結(jié)果。
【藥代動力學(xué)】 纈沙坦纈沙坦口服后吸收迅速，其吸收量差異很大，平均絕對生物利用度為23%。纈沙坦以多指數(shù)衰變動力學(xué)代謝(a相半衰期<1小時，終末半衰期約為9小時)。在研究的劑量范圍內(nèi)，藥代動力學(xué)曲線呈線性，重復(fù)給藥時，藥代動力學(xué)無改變，每天服用一次時，纈沙坦很少引起蓄積，在男性和女性中，血漿濃度相似。絕大部分纈沙坦(94-97%)與血清蛋白結(jié)合(主要是白蛋白)。穩(wěn)態(tài)分布容積約為17升，與肝血流量(30升/小時)相比，血漿清除速度桕對較慢(大約2升/小時).纈沙坦主要以原型排泄，70%從糞便排出，30%從尿排出。進餐時服用纈沙坦，使AUC減少48%，但無論是否與食物同服，8小時后的血藥濃度相似。AUC的減少對臨床療效無明顯的影響。氫氯噻嗪氫氯噻嗪口服后快速吸收，達峰時間(tmax)大約為2小時。氫氯噻嗪的分布和消除動力學(xué)是雙指數(shù)的，終末半衰期為6-15小時。在治療劑量范圍內(nèi)，AUC與劑量成比例線性增加，重復(fù)給藥不改變氫氯噻嗪的動力學(xué)。每天一次給藥的蓄積非常小。口服給藥后氫氯噻嗪的絕對生物利用度是60-80%。95%以上的吸收劑量以原型從尿液中排泄，約4%是水解產(chǎn)物2-氨基-4-氯-m-苯二磺胺。有報道顯示，進餐可改變氫氯噻嗪的生物利用度，因改變幅度很小，沒有顯著臨床意義。纈沙坦/氫氯噻嗪與纈沙坦同服，可使氫氯噻嗪的生物利用度約降低30%;與氫氯噻嗪合用不會顯著影響纈沙坦的藥代動力學(xué)。相互作用對纈沙坦/氫氯噻嗪的聯(lián)合使用沒有影響，在對照臨床試驗中顯示，聯(lián)合使用纈沙坦/氫氯噻嗪有明確的抗高血壓作用，且比單獨使用其中任何一種藥物的作用更強。特殊臨床情況下的藥代動力學(xué)腎功能不全的病人纈沙坦/氫氯噻嗪在肌酐清除率為30-70毫升/分鐘的患者中，不需要調(diào)整本品的劑量。纈沙坦對于嚴重腎功能不全(肌酐清除率小于30毫升/分鐘)及透析的患者沒有應(yīng)用本品的資料。纈沙坦與血漿蛋白高度結(jié)合，難以經(jīng)透析清除。氫氯噻嗪的腎臟清除包括被動濾過和主動分泌入腎小管。因其清除幾乎全部通過腎臟進行，因此腎功能對其藥代動力學(xué)參數(shù)有很大影響(見【本品禁忌】)。對于腎功能不全的病人，氫氯噻嗪的平均血漿濃度和AUC增加。肝功能不全的患者在輕度(n=6)和中度(n=5)肝功能不全的患者中進行的藥代動力學(xué)研究顯示，纈沙坦的濃度大約是健康志愿者的兩倍。對于重度肝臟功能不全的患者沒有應(yīng)用纈沙坦的資料(見【本品禁忌】)。肝臟疾病并不顯著改變氫氯噻嗪的藥代動力學(xué)，因而不需要考慮降低劑量。
【貯 藏】遮光，密閉保存。
【有 效 期】24 月
【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H20110092
【生產(chǎn)企業(yè)】山東司邦得制藥有限公司
| 
