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伏立康唑片
【藥品名稱】伏立康唑片
【成 份】伏立康唑。
【適 應(yīng) 癥】本品是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，其適應(yīng)癥如下：治療侵襲性曲霉病。治療對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染(包括
克柔念珠菌)。治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染。本品應(yīng)主要用于治療免疫缺陷患者中進行性的、可能威脅生命的感染。
【規(guī) 格】50mg*10T
【用法用量】1成人用藥：口服給藥，首次給藥時第一天應(yīng)給予負荷劑量，以使其血藥濃度在給藥第一天即接近于穩(wěn)態(tài)濃度。由于口服片劑的生
物利用度很高(96%)，所以在有臨床指征時靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換。詳細劑量：口服，患者體重≥40kg，負荷劑量(第1個24小時
)，每12小時給藥1次，每次400mg(適用于第1個24小時)，維持劑量(開始用藥24小時以后)，每日給藥2次，每次200mg;患者體重<40kg，負荷劑
量(第1個24小時)，每12小時給藥1次，每次200mg(適用于第1個24小時)，維持劑量(開始用藥24小時以后)，每日給藥2次，每次100mg。序貫療
法：靜脈滴注和口服給藥尚可以進行序貫治療，此時口服給藥無需給予負荷劑量，因為此前靜脈滴注給藥已經(jīng)使伏立康唑血藥濃度達穩(wěn)態(tài)。推
薦劑量如下：負荷劑量，每12小時靜脈滴注1次，每次6mg/kg(適用于第1個24小時)。靜脈滴注維持劑量，4mg/kg，每12小時給藥1次;口服維持
劑量：200mg，每12小時給藥1次。注：*口服維持劑量：體重≥40kg者，每12小時1次，每次200mg;體重<40kg的成年患者，每12小時1次，每次
100mg。療程：療程視患者用藥后的臨床和微生物學(xué)反應(yīng)而定。劑量調(diào)整：在使用本品治療過程中，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)嚴密監(jiān)測其潛在的不良反應(yīng)，并根
據(jù)患者具體情況及時調(diào)整藥物方案，參見[不良反應(yīng)]和[注意事項]�？诜o藥：如果患者治療反應(yīng)欠佳，口服給藥的維持劑量可以增加到每日2
次，每次300mg;體重小于40kg的患者劑量調(diào)整為每日2次，每次150mg。如果患者不能耐受上述較高的劑量，口服給藥的維持劑量可以每次減
50mg，逐漸減到每日2次，每次200mg(體重小于40kg的患者減到每日2次，每次100mg)。2老年人用藥：老年人應(yīng)用本品時無需調(diào)整劑量。3腎功
能損害者用藥：中度到嚴重腎功能減退(肌酐清除率<50ml/min)的患者應(yīng)用本品時，可發(fā)生賦形劑硫代丁基醚-β-環(huán)糊精鈉(SBECD)蓄積。此種
患者宜選用口服給藥，除非應(yīng)用靜脈制劑的利大于弊。這些患者靜脈給藥時必須密切監(jiān)測血清肌酐水平，如有異常增高應(yīng)考慮改為口服給藥。
伏立康唑可經(jīng)血液透析清除，清除率為121ml/min。4小時的血液透析僅能清除少量藥物,無需調(diào)整劑量。靜脈制劑的賦形劑硫代丁基醚-β-環(huán)糊
精鈉(SBECD)在血液透析中的清除率為55ml/min。4肝功能損害者用藥：急性肝損害者(谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT/GOT和谷草轉(zhuǎn)氨酶AST/GST增高)無需調(diào)整
劑量，但應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測肝功能以觀察是否進一步升高。建議輕度到中度肝硬化患者(Child-PughA和B)伏立康唑的負荷劑量不變，但維持劑量減半
。目前尚無重度肝硬化者(Child-PughC)應(yīng)用本品的研究。有報道本品與肝功能試驗異常增高和肝損害的體征(如黃疸)有關(guān)，因此嚴重肝功能減
退的患者應(yīng)用本品時必須權(quán)衡利弊。肝功能減退的患者應(yīng)用本品時必須密切監(jiān)測藥物毒性。兒童用藥：伏立康唑在12歲以下兒童的安全性和有
效性尚未建立。在治療性研究中共入選年齡為12-18歲的侵襲性曲霉病患者22例，分別給予伏立康唑的維持劑量，即每12小時1次，每次4mg/kg
，12例(55%)患者治療有效。青少年(12到16歲)在治療研究中，對伏立康唑在青少年中的藥代動力學(xué)特性研究的很少。
【不良反應(yīng)】總體情況：在治療試驗中最為常見的不良事件為視覺障礙、發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、敗血癥、周圍性水腫、腹痛
以及呼吸功能紊亂。與治療有關(guān)的，導(dǎo)致停藥的最常見不良事件包括肝功能試驗值增高、皮疹和視覺障礙。關(guān)于不良反應(yīng)的討論，以下表格(略
)中的數(shù)據(jù)來源于1493例參加伏立康唑治療研究的患者。它代表了不同的人群，包括免疫功能低下的患者，例如血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，HIV患
者，以及非中性粒細胞減少的患者。但不包括健康志愿者、因同情而給予治療者而不是參加治療研究的患者。這些患者中男性占62%，平均年齡
45.1歲(12-90歲，其中12-18歲的患者49例)，白種人占81%，黑種人占9%。561例患者伏立康唑的療程超過12周，136例療程超過6個月。下表總
結(jié)了所有治療研究中發(fā)生率≥1%的不良事件，以及發(fā)生率<1%的事件。研究307/602中，381例急性侵襲性曲霉病患者先分別給予伏立康唑(196例
)和二性霉素B(185例)治療，之后序貫以其他已許可的抗真菌藥物治療。研究305評價了伏立康唑口服(200例)和氟康唑(191例)口服治療食道念
珠菌病的療效。這些研究中的實驗室檢查異常將在后面的臨床試驗值中討論。治療中發(fā)生的不良事件(包括所有治療研究中發(fā)生率≥1%的不良事
件，以及發(fā)生率<1%的重要事件，這些不良事件可能與藥物有關(guān)或與藥物關(guān)系不明)心血管系統(tǒng)：房性心律失常、房顫、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、
二聯(lián)律、心動過緩、束支傳導(dǎo)阻滯、心臟擴大、心肌病、腦出血、腦缺血、腦血管意外、充血性心力衰竭、深部血栓性靜脈炎、心內(nèi)膜炎、期
外收縮、心搏停止、心肌梗塞、結(jié)性心律失常、心悸、靜脈炎、體位性低血壓、肺栓塞、QT間期延長、室上性心動過速、昏厥、血栓性靜脈炎
、血管擴張、室性心律失常、室顫、室性心動過速(包括尖端扭轉(zhuǎn)型室速)。消化系統(tǒng)：厭食、唇炎、膽囊炎、膽石癥、便秘、十二指腸潰瘍穿
孔、十二指腸炎、消化不良、吞咽困難、食道潰瘍、食道炎、腸胃氣脹、胃腸炎、胃腸出血、GGT/LDH增高、齒齦炎、舌炎、齒齦出血、齒齦增
生、嘔血、肝昏迷、肝衰竭、肝炎、腸穿孔、腸潰瘍、肝腫大、黑糞癥、口腔潰瘍、胰腺炎、腮腺腫大、牙周炎、直腸炎、偽膜性腸炎、直腸
功能紊亂、直腸出血、胃潰瘍、胃炎、舌腫大。內(nèi)分泌：腎上腺皮質(zhì)功能不全、尿崩癥、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能降低。血液和淋巴：粒
細胞缺乏癥、貧血(大細胞性貧血、巨幼細胞性貧血、小細胞性貧血、正細胞性貧血)，再生障礙性貧血、溶血性貧血、出血時間延長、發(fā)紺、
播散性血管內(nèi)凝血、瘀斑、嗜酸性粒細胞增多、血容量過多、淋巴結(jié)病、淋巴管炎、骨髓抑制、瘀點、紫癜、脾腫大、血栓性血小板減少性紫
癜。營養(yǎng)和代謝：蛋白尿、尿素氮增高、肌酐磷酸激酶增高、水腫、糖耐量降低、高鈣血癥、高膽固醇血癥、高血糖、高血鉀、高鎂血癥、高
鈉血癥、高尿酸血癥、低鈣血癥、低血糖、低鈉血癥、低磷血癥、尿毒癥。肌肉骨骼：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、骨壞疽、骨痛、小腿痛性痙攣、肌痛
、肌無力、肌病、骨軟化、骨質(zhì)疏松。神經(jīng)系統(tǒng)：異夢、急性腦綜合征、激動、靜坐不能、健忘、焦慮、共濟失調(diào)、腦水腫、昏迷、精神錯亂
、驚厥、譫妄、癡呆、人格解體、抑郁、復(fù)視、腦炎、腦病、欣快感、錐體外系綜合征、癲癇大發(fā)作性驚厥、格林-巴利綜合征、張力過高、感
覺減退、失眠、顱內(nèi)壓增高、性欲減退、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、眼球震顫、眼球旋動危象、感覺異常、精神病、嗜睡、自殺傾向、震顫、眩暈。
呼吸系統(tǒng)：咳嗽增加、呼吸困難、鼻衄、咯血、缺氧、肺水腫、咽炎、胸腔積液、肺炎、呼吸功能紊亂、呼吸窘迫綜合征、呼吸道感染、鼻炎
、竇炎、聲音改變。皮膚和附屬器：脫發(fā)、血管性水腫、接觸性皮炎、盤形紅斑狼瘡、濕疹、多形紅斑、剝脫性皮炎、混合性藥疹、癤病、單
純皰疹、黑變病、光敏性皮膚反應(yīng)、銀屑病、皮膚變色、皮膚病、皮膚干燥、Stevens-Johnson綜合征、出汗、中毒性表皮融解壞死、蕁麻疹。
特殊感覺：調(diào)節(jié)異常、瞼緣炎、色盲、結(jié)膜炎、角膜混濁、耳聾、耳痛、眼痛、干眼、角膜炎、角膜結(jié)膜炎、瞳孔散大、夜盲、視神經(jīng)萎縮、
視神經(jīng)炎、外耳炎、視神經(jīng)乳頭水腫、視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜炎、鞏膜炎、味覺喪失、味覺異常、耳鳴、葡萄膜炎、視野缺損。泌尿生殖系統(tǒng)：
無尿、萎縮卵、肌酐清除率降低、痛經(jīng)、排尿困難、附睪炎、糖尿、出血性膀胱炎、血尿、腎積水、陽痿、腎痛、腎小管壞死、子宮不規(guī)則出
血、腎炎、腎病、少尿、陰囊水腫、尿失禁、尿潴留、泌尿道感染、子宮出血、陰道出血。臨床實驗室檢查值：臨床試驗中，伏立康唑組中具
有臨床意義的轉(zhuǎn)氨酶異常的總發(fā)生率為13.4%(200/1493)。肝功能試驗異常可能與較高的血藥濃度和/或劑量有關(guān)。絕大部分的患者按照原給藥
方案繼續(xù)用藥，或者調(diào)整劑量繼續(xù)用藥(包括停藥)后均可緩解。在應(yīng)用伏立康唑的患者中，黃疸等嚴重的肝毒性很少發(fā)生，肝炎和致死性的肝
衰竭更是罕見。發(fā)生上述不良事件者大多伴有其他嚴重的基礎(chǔ)疾病。在使用伏立康唑治療初及治療中均應(yīng)檢查肝功能，如在治療中出現(xiàn)肝功能
異常，則需嚴密監(jiān)測，以防發(fā)生更重的肝損害。處理應(yīng)包括肝功能實驗室評價(特別是肝功能試驗和膽紅素)，如臨床癥狀體征與肝病的發(fā)展相
一致，且可歸因于伏立康唑，則必須停藥。有報道重癥患者應(yīng)用本品時可發(fā)生急性腎功能衰竭。本品與具有腎毒性的藥物合用以及當(dāng)患者合并
其他基礎(chǔ)疾病時，可能會發(fā)生腎功能減退。因此應(yīng)用本品時需要監(jiān)測腎功能，包括實驗室檢查，特別是血肌酐值。下面兩個表分別列出了研究
305和307/602這兩項隨機、對照、多中心研究中，出現(xiàn)低鉀血癥的患者人數(shù)，以及腎功能和肝功能出現(xiàn)具有臨床意義的患者人數(shù)。
【注意事項】警告視覺障礙：療程超過28天時伏立康唑?qū)σ曈X功能的影響尚不清楚。如果連續(xù)治療超過28天，需監(jiān)測視覺功能，包括視敏度、
視力范圍以及色覺。肝毒性：在臨床試驗中，伏立康唑治療組中嚴重的肝臟不良反應(yīng)并不常見(包括肝炎，膽汁淤積和致死性的暴發(fā)性肝衰竭)
。有報道肝毒性反應(yīng)主要發(fā)生在伴有嚴重基礎(chǔ)疾病(主要為惡性血液病)的患者中。肝臟反應(yīng)，包括肝炎和黃疸，可以發(fā)生在無其它確定危險因
素的患者中。通常停藥后肝功能異常即能好轉(zhuǎn)。監(jiān)測肝功能：在伏立康唑治療初及治療中均需檢查肝功能�；颊咴谥委煶跻约霸谥委熤邪l(fā)生肝
功能異常時均必須常規(guī)監(jiān)測肝功能，以防發(fā)生更嚴重的肝臟損害。監(jiān)測應(yīng)包括肝功能的實驗室檢查(特別是肝功能試驗和膽紅素)。如果臨床癥
狀體征與肝病發(fā)展相一致，應(yīng)考慮停藥。孕婦：伏立康唑應(yīng)用于孕婦時可導(dǎo)致胎兒損害。生殖研究表明：在10mg/kg(按照mg/m2計算，相當(dāng)于
0.3倍的推薦維持劑量)的劑量下,伏立康唑?qū)Υ笫笥兄禄饔?腭裂、腎積水/輸尿管積水)。在100mg/kg(6倍推薦維持劑量)的劑量下，伏立康唑
對兔子具有胚胎毒性。對大鼠的其他影響包括骶尾骨、顱骨、恥骨、舌骨和多數(shù)肋骨的骨化減弱、胸骨節(jié)異常和輸尿管/腎盂擴張。任何劑量的
伏立康唑都可使懷孕大鼠血雌二醇水平降低。在10mg/kg劑量下，伏立康唑還可使大鼠妊娠時間延長，難產(chǎn)，導(dǎo)致圍產(chǎn)期幼鼠死亡率增高。此外
，伏立康唑可使兔子的胚胎死亡率增高，胎兔體重降低，骨骼變異率增高、頸肋和胸骨體外的骨化點增多。如在孕期使用伏立康唑，或在用藥
期間懷孕，應(yīng)告知患者本品對胎兒的潛在危險。半乳糖不耐受：伏立康唑片劑中含有乳糖成分，罕見的，先天性的半乳糖不能耐受者、Lapp乳
糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障礙者不宜應(yīng)用本品。一般注意事項一些吡咯類類藥物，包括伏立康唑，可引起心電圖QT間期的延長。在伏立康
唑臨床研究及上市后的監(jiān)測中，罕有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室速的報道。在伴有多種混合危險因素的重癥患者中，例如伴有心肌病、低鉀血癥、曾進
行具有心臟毒性的化療以及同時應(yīng)用其他可能引起尖端扭轉(zhuǎn)性室速的藥物，有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室速的報道。在上述有潛在心律失常危險的患者
中需慎用伏立康唑。在應(yīng)用伏立康唑治療前必須嚴格糾正鉀、鎂和鈣的異常。與靜脈滴注有關(guān)的反應(yīng)健康受試者在靜脈滴注過程中發(fā)生的與滴
注相關(guān)的類過敏反應(yīng)主要為臉紅、發(fā)熱、出汗、心動過速、胸悶、呼吸困難、暈厥、惡心、瘙癢以及皮疹，上述反應(yīng)并不常見且多為即刻反應(yīng)
。一旦出現(xiàn)上述反應(yīng)考慮停藥。患者須知應(yīng)當(dāng)告知患者：伏立康唑片劑應(yīng)在餐后或餐前至少1小時服用。伏立康唑可能引起視覺改變，包括視力
模糊和畏光，因此使用伏立康唑期間不能在夜間駕駛，如果在用藥過程中出現(xiàn)視覺改變，應(yīng)避免從事有潛在危險性的工作，例如駕駛或操縱機
器。用藥期間應(yīng)避免強烈的、直接的陽光照射。實驗室檢查使用伏立康唑前應(yīng)糾正電解質(zhì)紊亂，包括低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥。用藥期
間必須監(jiān)測腎功能(主要為血肌酐)和肝功能(主要為肝功能檢查和膽紅素)。藥物相互作用詳見[藥物相互作用]。肝功能損害的患者建議繼續(xù)監(jiān)
測肝功能以觀察是否有進一步的升高。建議輕度到中度肝硬化者(Child-PughA和B)伏立康唑的負荷劑量不變，但維持劑量減半。目前尚無伏立
康唑應(yīng)用于重度肝硬化者(Child-PughC)的研究。有報道伏立康唑與肝功能試驗異常和肝損害臨床體征，如黃疸有關(guān)。因此嚴重肝功能不全的患
者應(yīng)用本品時必須權(quán)衡利弊，并密切監(jiān)測藥物的毒性反應(yīng)。腎功能損害的患者中度到嚴重腎功能減退(肌酐清除率<50ml/min)的患者應(yīng)用本品時
，可能發(fā)生助溶劑SBECD蓄積。除非應(yīng)用靜脈制劑的利大于弊，否則應(yīng)選用口服給藥。腎功能障礙者靜脈給藥時必須密切監(jiān)測血肌酐水平，如有
升高應(yīng)考慮改為口服給藥。伏立康唑可經(jīng)血液透析清除，清除率為121ml/min。4小時的血液透析僅能清除少許藥物,無需調(diào)整劑量。助溶劑
SBECD在血液透析中的清除率為55ml/min。腎臟不良事件，腎功能監(jiān)測有報道重癥患者應(yīng)用本品時可發(fā)生急性腎衰竭。本品與具有腎毒性的藥物
合用以及當(dāng)患者合并其他基礎(chǔ)疾病時，可能會發(fā)生腎功能減退。應(yīng)用本品時需要監(jiān)測腎功能，其中包括實驗室檢查，特別是血肌酐值。皮膚反
應(yīng)在治療中罕有發(fā)生表皮脫落者，如Stevens-Johnson綜合征。如果患者出現(xiàn)皮疹需嚴密觀察，如皮損進一步加重則需停藥。另外本品可導(dǎo)致光
過敏，特別是在長期治療時。建議告知患者在應(yīng)用本品治療時避免陽光直射。致癌作用、致突變作用和生殖損害在大鼠和小鼠中進行了為期2年
的伏立康唑致癌性研究。分別給大鼠口服6，18或50mg/kg的伏立康唑，或按mg/m2計算，分別給予0.2,0.6或1.6倍常用維持劑量的伏立康唑。在
給予50mg/kg伏立康唑的雌鼠中檢測到肝細胞腺瘤，在給予6mg/kg和50mg/kg劑量的雄鼠中檢測到肝細胞癌。分別給小鼠口服10,30或100mg/kg的
伏立康唑，或按mg/m2計算，分別給予0.1,0.4或1.4倍常用維持劑量的伏立康唑，在兩種性別的小鼠中均檢測到肝細胞腺瘤，在給予1.4倍常用
維持量伏立康唑的雄小鼠中還檢測到了肝細胞癌。在體外人淋巴細胞培養(yǎng)過程中加入伏立康唑，可觀察到伏立康唑的致畸變作用(主要為染色體
斷裂)。在Ames試驗、CHO試驗，小鼠微核試驗或DNA修復(fù)試驗(非常規(guī)DNA合成試驗)中均未發(fā)現(xiàn)伏立康唑有基因毒性。初步研究結(jié)果顯示
50mg/kg,或1.6倍推薦維持量的伏立康唑可使大鼠懷孕率顯著下降，但大規(guī)模的生殖研究未發(fā)現(xiàn)上述顯著差異。致畸性孕婦見[警告]。對駕駛和
操作機器能力的影響本品可能引起一過性的、可逆性的視覺改變，包括視力模糊、視覺改變、視覺增強和/或畏光�；颊叱霈F(xiàn)上述癥狀時必須避
免從事有危險的工作，例如駕駛或操作機器。
【貯 藏】密閉保存。
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