甲磺酸阿帕替尼片
【藥品名稱】
通用名稱:甲磺酸阿帕替尼片
商品名稱:艾坦
英文名稱:ApatinibMesylateTablets
漢語拼音:JiahuangsuanApatiniPian
【成份】
艾坦主要成份為甲磺酸阿帕替尼
化學(xué)名稱:N-[4-(1-氰基環(huán)戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸鹽
分子式:C24H23N5O.CH4SO3
分子量:493.58
【適應(yīng)癥】艾坦單藥適用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者。患者接受治療時(shí)應(yīng)一般狀況良好。
【規(guī)格】
按阿帕替尼(C24H23N5O)計(jì):0.25g。
【用法用量】
艾坦應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。
推薦劑量:850mg,每日1次。
服用方法:口服,餐后半小時(shí)服用(每日服藥的時(shí)間應(yīng)盡可能相同),以溫開水送服。療程中漏服阿帕替尼的劑量不能補(bǔ)充。
治療時(shí)間:連續(xù)服用,直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。
肝腎功能不全患者的用藥:
目前尚無艾坦對(duì)肝腎功能不全患者影響的相關(guān)數(shù)據(jù),建議肝腎功能不全患者應(yīng)根據(jù)臨床情況和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用艾坦,重度肝腎功能不全患者禁用。
劑量調(diào)整:
在艾坦使用過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng),并根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整以使患者能夠耐受治療。阿帕替尼所致的不良反應(yīng)可通過對(duì)癥治療、停藥和調(diào)整劑量等方式處理。臨床研究中劑量調(diào)整多發(fā)生在第2、3個(gè)周期(28天為一周期)。
當(dāng)患者出現(xiàn)3/4級(jí)血液學(xué)或非血液學(xué)不良反應(yīng)時(shí),建議暫停用藥(不超過2周)直至狀態(tài)緩解或消失,隨后繼續(xù)按原劑量服用。若2周后不良反應(yīng)仍未緩解,建議在醫(yī)師指導(dǎo)下調(diào)整劑量:(1)次調(diào)整劑量:750mg,每日一次;(2)第二次調(diào)整劑量:500mg,每日一次(關(guān)于劑量調(diào)整方法請(qǐng)參考下面表1及后續(xù)的“注意事項(xiàng)”)。如需要第三次調(diào)整劑量,則停藥。
對(duì)于出現(xiàn)胃腸道穿孔、需要臨床處理的傷口裂開、瘺、重度出血、腎病綜合征或高血壓危象的患者,應(yīng)性地停用艾坦。尚需進(jìn)一步確診的中到重度蛋白尿或臨床尚未控制的重度高血壓患者,應(yīng)暫時(shí)停止使用艾坦。擇期手術(shù)之前,應(yīng)暫緩艾坦使用(見“注意事項(xiàng)”)。
【不良反應(yīng)】
臨床試驗(yàn)資料為確定藥物可能引起的不良事件及其近似發(fā)生率提供了一定的依據(jù)。由于臨床試驗(yàn)的條件變化大,試驗(yàn)中觀察到的一個(gè)藥物不良事件的發(fā)生率不能直接與另一個(gè)藥物的臨床試驗(yàn)觀察到的不良事件發(fā)生率相比較,也可能不能反映臨床中的實(shí)際發(fā)生率。
有關(guān)甲磺酸阿帕替尼應(yīng)用于晚期胃癌的不良反應(yīng)信息主要來自一項(xiàng)3期、多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)(n=267)。受試者均為二線化療失敗的晚期胃癌患者,試驗(yàn)中排除了ECOG(東部腫瘤協(xié)作組織)體力狀態(tài)評(píng)分為2分及以上患者、有胃腸道出血傾向的患者、藥物不可控制的高血壓患者、凝血功能異常患尿蛋白陽性患者、膽紅素≥1.25倍正常值上限的患者、4周內(nèi)進(jìn)行過大手術(shù)傷口未愈合的患者。176例患者服用艾坦850mgqd治療。72的受試者接受了2個(gè)周期或以上的治療(28天為一個(gè)周期)。試驗(yàn)組和安慰劑組不良反應(yīng)(根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所通用不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTCAE3.0判斷)發(fā)生率分別為92.05和71.43,3/4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率為51.7和24.18。常見不良反應(yīng)(發(fā)生率≥5)中,試驗(yàn)組與對(duì)照組發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性(白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少)和非血液學(xué)毒性(蛋白尿、高血壓、手足綜合征、乏力、聲音嘶。。試驗(yàn)組與對(duì)照組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.25和6.59,常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)均為上消化道出血。
另外一項(xiàng)在二線治療失敗的晚期胃癌中進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的2期臨床研究(n=141)提供了支持?jǐn)?shù)據(jù)。該研究中接受850mgqd治療的受試者共47例。研究人群基線特征與3期相似。850mgqd組有35例患者接受了2個(gè)周期或以上的治療(28天為一個(gè)周期)。850mgqd組和安慰劑組不良反應(yīng)(根據(jù)NCI-CTCAE3.0判斷)發(fā)生率分別為78.72和56.25,3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為34.04和16.67。
特別關(guān)注的不良反應(yīng)
血壓升高:在阿帕替尼治療胃癌的3期臨床研究中,試驗(yàn)組共62例(35.23)患者出現(xiàn)血壓升高,其中8例為3級(jí)血壓升高,未發(fā)生4級(jí)血壓升高;安慰劑組有5例出現(xiàn)血壓升高(5.49),均為1/2級(jí),無3/4級(jí)血壓升高發(fā)生,兩組均未出現(xiàn)高血壓危象。發(fā)生血壓升高的患者大多在服藥后2周左右發(fā)生,多數(shù)患者一般可通過合并使用降壓藥使血壓升高得到良好控制。
蛋白尿:在3期臨床研究中,試驗(yàn)組共78例患者(44.32)出現(xiàn)蛋白尿,其中4例為3級(jí),未發(fā)生4級(jí)蛋白尿;安慰劑組共15例患者(16.48)出現(xiàn)蛋白尿,均為1/2級(jí),無3/4級(jí)蛋白尿發(fā)生。蛋白尿一般在服藥后3周左右發(fā)生,可通過暫停給藥或劑量下調(diào)而緩解。
手足綜合征:在3期臨床研究中,試驗(yàn)組共49例患者(27.84)發(fā)生手足綜合征,其中15例為3級(jí),未發(fā)生4級(jí)手足綜合征。安慰劑組有1例患者(1.10)發(fā)生2級(jí)手足綜合征。手足綜合征多在服藥后3周左右發(fā)生,對(duì)癥治療可減輕。
出血:在3期臨床研究中,觀察到的出血癥狀包括消化道出血、嘔血、咯血、大便潛血、尿潛血、皮膚出血點(diǎn)、肝轉(zhuǎn)移灶破裂大出血等。試驗(yàn)組和對(duì)照組出血的發(fā)生率分別為19.89、24.18,中重度出血發(fā)生率分別為3.41、7.69。發(fā)生大便潛血的患者一般在服藥后第1周期內(nèi)發(fā)生。
心臟毒性:在3期臨床研究中,試驗(yàn)組和安慰劑組分別發(fā)生5例(2.84)和1例(1.10)心電圖異常,包括竇性心動(dòng)過緩、部分ST-T改變、心率減QT間期延長(zhǎng)、急性心肌梗塞等。
肝臟毒性:在3期臨床研究中,肝臟毒性包括服藥后轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、堿性磷酸酶、r-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶、乳酸脫氫酶升高等,試驗(yàn)組與安慰劑組發(fā)生情況無顯著差別。肝酶異常多數(shù)在服藥后第2周期開始發(fā)生。
【艾坦禁忌】
對(duì)艾坦任何成份過敏者應(yīng)禁用;對(duì)于有活動(dòng)性出血、潰瘍、腸穿孔、腸梗阻、大手術(shù)后30天內(nèi)、藥物不可控制的高血壓、3-4級(jí)心功能不全(NYHA標(biāo)準(zhǔn))、重度肝腎功能不全(4級(jí))患者應(yīng)禁用。
【艾坦注意事項(xiàng)】
特別注意事項(xiàng)
出血:
VEGFR抑制劑類抗腫瘤藥物有可能增加出血的危險(xiǎn)。在阿帕替尼的2、3期臨床研究中,排除了有胃腸道出血傾向的患者,未發(fā)現(xiàn)艾坦相對(duì)安慰劑組明顯增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。但仍應(yīng)提醒臨床醫(yī)生用藥時(shí)密切關(guān)注。對(duì)合并用華法林抗凝的患者應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間(APTT)和國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR),并注意臨床出血跡象,一旦發(fā)生出血跡象,應(yīng)及時(shí)停藥。
對(duì)于重度(3/4級(jí))出血的患者,建議暫時(shí)停藥;如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)重度(3/4級(jí))出血,可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥(參見:用法用量),如不良反應(yīng)仍持續(xù),建議停藥。
凝血功能異常(APTT>1.5×ULN或INR>1.5)的患者未被納入阿帕替尼臨床研究中,因此尚不明確本部分人群使用阿帕替尼的風(fēng)險(xiǎn)。凝血功能異常患者應(yīng)慎用艾坦,服用艾坦期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率,一旦出現(xiàn)嚴(yán)重(3/4級(jí))異常,建議暫停用藥;如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)嚴(yán)重(3/4級(jí))異常,可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥(參見:用法用量),如不良反應(yīng)仍繼續(xù),建議停藥。
心臟毒性:臨床研究中觀察到服用阿帕替尼可能會(huì)引起心電圖異常,包括QT 間期延長(zhǎng)或竇性心動(dòng)過緩。應(yīng)慎用于已知有QT間期延長(zhǎng)病史的患者、服用抗心律失常藥物的患者或者有相關(guān)基礎(chǔ)心臟疾病、心動(dòng)過緩和電解質(zhì)紊亂的患者。
用藥期間應(yīng)注意嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心電圖和心臟功能。如發(fā)生3/4級(jí)不良反應(yīng),建議暫停用藥;如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)3/4級(jí)不良反應(yīng),可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥。如不良反應(yīng)仍繼續(xù),建議停藥。對(duì)于出現(xiàn)3-4級(jí)心功能不全或心臟彩超檢查顯示左室射血分?jǐn)?shù)<50的患者建議停藥。
肝臟毒性:臨床研究中觀察到服用阿帕替尼可引起一過性轉(zhuǎn)氨酶升高或總膽紅素升高。原有血清轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素升高的患者應(yīng)慎用艾坦。尚未在肝功能不全人群中進(jìn)行研究,既往有肝功能不全患者當(dāng)服用阿帕替尼時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎和密切監(jiān)測(cè)(建議在用藥初的兩個(gè)月內(nèi)定期如每2周檢測(cè)一次肝功能)。重度肝功能不全患者禁用。當(dāng)患者發(fā)生3/4級(jí)轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素升高時(shí),建議暫停用藥,同時(shí)需監(jiān)測(cè)血清轉(zhuǎn)氨酶級(jí)總膽紅素直至其水平明顯下降后可恢復(fù)用藥;如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)3/4級(jí)不良反應(yīng),可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)服用(參見:用法用量),如不良反應(yīng)仍持續(xù),建議停藥。
一般注意事項(xiàng)
血壓升高:血壓升高是VEGFR抑制劑類抗腫瘤藥物常見的不良反應(yīng)之一。臨床研究中觀察到服用阿帕替尼可引起血壓升高,一般為輕到中度,多在服藥后2周左右出現(xiàn),常規(guī)的降壓藥物一般可以控制。服藥期間應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓的變化,如有需要應(yīng)在?漆t(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行降壓治療或調(diào)整艾坦劑量。如發(fā)生3/4級(jí)血壓升高,建議暫停用藥;如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)3/4級(jí)血壓升高,可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥(參見:用法用量),如不良反應(yīng)仍持續(xù),建議停藥。對(duì)于高血壓危象的患者,發(fā)生期間應(yīng)停用艾坦。
蛋白尿:蛋白尿是VEGFR抑制劑類抗腫瘤藥物常見的不良反應(yīng)之一。臨床研究中觀察到服用阿帕替尼可引起蛋白尿,當(dāng)用于腎功能不全患者時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎和密切監(jiān)測(cè)。建議患者定期監(jiān)測(cè)尿常規(guī),在用藥的初兩個(gè)月內(nèi)應(yīng)定期例如每2周檢查1次尿常規(guī),之后每4周檢查1次,發(fā)生蛋白尿時(shí)請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)。如發(fā)生≥2級(jí)的蛋白尿,建議暫停用藥;如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)≥2級(jí)的蛋白尿,可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥(參見:用法用量),如不良反應(yīng)仍持續(xù),建議停藥。
皮膚毒性:手足綜合征(手掌、足底紅腫疼痛或指端紅斑)是服用艾坦后常見的皮膚不良反應(yīng),通常為輕中度(1-2級(jí))。1級(jí)手足綜合征定義為出現(xiàn)下列任一現(xiàn)象:手和或足的麻木、感覺遲鈍/感覺異常、麻刺感、紅斑或不影響正;顒(dòng)的不適;2級(jí)定義為手和或足的疼痛性紅斑和腫脹和或影響患者日常工作的不適;3級(jí)定義為手和或足的濕性脫屑、潰瘍、水皰或嚴(yán)重的疼痛和或使患者不能工作或進(jìn)行日常工作的嚴(yán)重不適。如果發(fā)生手足綜合征,可在醫(yī)師指導(dǎo)下采取一些必要的對(duì)癥支持治療,包括:加強(qiáng)皮膚護(hù)理,保存皮膚清潔,避免繼發(fā)感染;避免壓力或摩擦;使用潤(rùn)膚霜或潤(rùn)滑劑,局部使用含尿素和皮質(zhì)類固醇成分的乳液或潤(rùn)滑劑;必要時(shí)局部使用抗真菌或抗生素治療。如連續(xù)出現(xiàn)3次≥2級(jí)的手足綜合征,且有加重趨勢(shì)的,建議暫停用藥;如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)≥2級(jí)的手足綜合征,可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥(參見:用法用量),如不良反應(yīng)仍繼續(xù),建議停藥。
腹瀉:腹瀉患者服用艾坦可能會(huì)影響艾坦的吸收,故應(yīng)積極治療導(dǎo)致腹瀉的疾病,好轉(zhuǎn)后可在醫(yī)師指導(dǎo)下服用艾坦。
服用艾坦期間如發(fā)生3/4級(jí)腹瀉,建議暫停用藥;如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)3/4級(jí)腹瀉,可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥(參見:用法用量),如不良反應(yīng)仍繼續(xù),建議停藥。
傷口愈合并發(fā)癥:未進(jìn)行服用阿帕替尼對(duì)傷口愈合影響的專門研究。在阿帕替尼臨床研究中排除了4周內(nèi)進(jìn)行過大手術(shù)傷口未愈合的患者。鑒于手術(shù)后患者何時(shí)再服用阿帕替尼的經(jīng)驗(yàn)有限,建議手術(shù)前級(jí)手術(shù)后的30天內(nèi),暫時(shí)停止服用艾坦。
對(duì)駕駛及操縱機(jī)器能力的影響:在艾坦治療期間,可能會(huì)出現(xiàn)乏力的癥狀,建議患者在駕駛或操縱機(jī)器時(shí)應(yīng)予以注意。
患者須知
1、目前尚無艾坦與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的數(shù)據(jù),如與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用,可能會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度,請(qǐng)?jiān)卺t(yī)師指導(dǎo)下謹(jǐn)慎使用。
2、在動(dòng)物試驗(yàn)中曾發(fā)現(xiàn)艾坦可引起卵泡發(fā)育障礙和精子生成障礙,因此育齡期男性和育齡婦女在用藥期間及停藥后8周內(nèi)應(yīng)注意避孕。
3、對(duì)于出現(xiàn)胃腸道穿孔、需要臨床處理的傷口裂開、瘺、腎病綜合征的患者,發(fā)生期間應(yīng)停用艾坦。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠:
艾坦目前尚無用于妊娠期女性的相關(guān)資料。動(dòng)物試驗(yàn)表明,在器官發(fā)生期SD大鼠給予高劑量阿帕替尼(16mg/kg/日),可以使胎鼠骨骼發(fā)育延遲并有致畸效應(yīng)。建議育齡女性在接受艾坦治療期間和治療結(jié)束至少8周內(nèi)應(yīng)采用必要的避孕措施。如在妊娠期間服用艾坦,應(yīng)告知患者可能對(duì)胎兒產(chǎn)生的危害,包括發(fā)育障礙和嚴(yán)重畸形。
哺乳期使用:
艾坦目前尚無用于哺乳期女性的相關(guān)資料。尚不清楚艾坦是否經(jīng)人乳汁排泄。由于多種藥物都經(jīng)人乳汁排泄,因此建議哺乳婦女在接受艾坦治療期間停止母乳喂養(yǎng)。
【兒童用藥】
目前尚無艾坦用于18歲以下患者的安全性和療效資料,且無可參考文獻(xiàn),故不推薦18歲以下患者服用艾坦。
【老年用藥】
目前尚無專門針對(duì)老年患者的臨床研究資料。在艾坦2、3期臨床研究中,均納入了大于60歲小于70歲的老年晚期胃癌患者,其中2期研究中850mgqd組有12例,安慰劑組14例,3期研究中試驗(yàn)組有73例,安慰劑組有39例,未觀察到這些患者臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的特殊不良反應(yīng),其藥效與年齡小于60歲的患者無明顯差異。對(duì)于70歲以上的患者,建議根據(jù)臨床情況和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用和調(diào)整用藥劑量。
【藥物相互作用】
艾坦尚未進(jìn)行正式的藥物相互作用研究。
【艾坦藥物過量】
目前尚不清楚過量服用阿帕替尼可能產(chǎn)生的癥狀,也沒有針對(duì)服用過量阿帕替尼的特異療法。在艾坦1期臨床研究中,部分患者服用阿帕替尼的劑量達(dá)1000mg/天,在此劑量下觀察到的不良反應(yīng)主要為3/4級(jí)血壓升高和3級(jí)手足綜合征。
如懷疑服用藥物過量,則應(yīng)停藥并對(duì)患者進(jìn)行密切觀察和給予相應(yīng)的支持治療。
【臨床研究】
在兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中評(píng)價(jià)了艾坦單藥用于晚期胃癌的療效和安全性。
【藥理毒理】
藥理作用
作用機(jī)制:艾坦為一種小分子血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制劑,可抑制腫瘤血管生成。動(dòng)物研究表明艾坦可明顯抑制多種小鼠腫瘤模型的腫瘤生長(zhǎng)。
毒理研究
長(zhǎng)期毒性:大鼠26周長(zhǎng)期毒性研究(5,15,50mg/kg/天)顯示艾坦無毒性反應(yīng)劑量為5mg/kg(雌鼠)和15mg/kg(雄鼠)。毒性反應(yīng)劑量為15mg/kg(雌鼠)和50mg/kg(雄鼠)。毒性反應(yīng)包括雄性大鼠白細(xì)胞升高及提前出現(xiàn)早期慢性進(jìn)行性腎病樣的形態(tài)學(xué)改變;雌雄大鼠紅系改變、切齒斷裂、耗食量下降級(jí)肝腎功能的輕度改變,除切齒的改變未能完全恢復(fù)外,其他改變?cè)谕K幒蠡净謴?fù);犬39周長(zhǎng)期毒性研究(20,60,120mg/kg/天)顯示,僅20mg/kg1條雄性犬精子生成障礙,其它均未見藥物相關(guān)性的變化,恢復(fù)期也未見異常改變,劑量≤20mg/kg為安全劑量。
遺傳毒性:鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠肺成纖維細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠骨髓微核試驗(yàn)顯示艾坦無遺傳毒性。
生殖毒性:SD大鼠于妊娠第6-15天灌胃給予艾坦16mg/kg/天,有一定程度的胚胎-胎仔毒性,可使胎鼠骨骼發(fā)育延遲并有致畸效應(yīng),但無母體毒性。對(duì)胚胎-胎仔無毒性作用的劑量為4mg/kg。
艾坦尚未進(jìn)行致癌性研究。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
艾坦在36例健康受試者和52例轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者進(jìn)行了不同劑量單次和多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究。
【貯藏】
遮光、密封,25℃以下保存。
【包裝】
PVC鋁塑泡罩板包裝。10片/板,1板/袋/盒。
【有效期】
24個(gè)月。
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