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諾利寧甲磺酸伊馬替尼片
【藥物名稱】
商品名稱：諾利寧
通用名稱：甲磺酸伊馬替尼片
【成份】本品活性成份為甲磺酸伊馬替尼。
【性狀】本品為深黃色至棕黃色雙凸的薄膜衣片。
【適應(yīng)癥】
-用于治療費(fèi)城染色體陽性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急變期;
-用于治療成人復(fù)發(fā)的或難治的費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph+ALL)。
-用于治療嗜酸細(xì)胞過多綜合癥(HES)和/或慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病(CEL)伴有FIPlLl-PDGFRα融合激酶的成年患者。
-用于治療骨髓增生異常綜合癥/骨髓增生性疾病(MDS/MPD)伴有血小板衍生生長因子受體(PDGFR)基因重排的成年患者
-用于治療侵襲性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥(ASM)，無D816V c-Kit基因突變或未知c-Kit基因突變的成人患者
-用于治療不能切除，復(fù)發(fā)的或發(fā)生轉(zhuǎn)移的隆突性皮膚纖維肉瘤(DFSP)。
【用法用量】
治療應(yīng)由對慢性髓性白血病或GIST有治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行。 甲磺酸伊馬替尼應(yīng)在進(jìn)餐時(shí)服用，并飲一大杯水。 通常成人每日一次，每次400mg或600mg，以及日服用量800mg即400mg劑量每天2次(在早上及晚上)。兒童和青少年每日一次或分兩次服用(早晨和晚上)。 不能吞咽藥片的病人(包括兒童)，可以將藥片分散于不含氣體的水或蘋果汁中(100mg 片約用50ml,400mg約用200ml)。應(yīng)攪拌混懸液, 一旦藥片崩解完全應(yīng)立即服用。 CML病人的治療劑量 本品用于CML一線治療主要依據(jù)國外研究報(bào)道。 成人 對慢性期患者甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為400mg/日，急變期和加速期患者為600mg/日。對于WBC>50000/ μl的CML患者的一線治療，治療經(jīng)驗(yàn)僅限于曾接受過羥基脲治療的病人。該治療 開始可能需要加上甲磺酸伊馬替尼治療。只要有效，就應(yīng)持續(xù)用藥。 沒有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)且如果血象許可，在下列情況下劑量可考慮從400mg/ 日增加到600mg/ 日，或從600mg/ 日增加到800mg/ 日：疾病進(jìn)展、治療至少3個(gè)月后未能獲得滿意的血液學(xué)反應(yīng)，治療12個(gè)月后已取得的血液學(xué)反應(yīng)消失。 3歲以上兒童及青少年 本品用于3歲以上兒童及青少年主要依據(jù)國外臨床研究數(shù)據(jù)。 到目前為止，兒童患者的用藥經(jīng)驗(yàn)有限。依據(jù)成人的劑量，推薦日劑量為：慢性期260mg/m2(最大劑量：400mg)、加速期和急變期340mg/m2( 最大劑量：600mg) 制訂兒童患者的每日推薦劑量，計(jì)算所得劑量一般應(yīng)接近或在100mg 左右，12 歲以下兒童的劑量一般應(yīng)盡可能接近或在50mg左右。 尚無3歲以下兒童治療的經(jīng)驗(yàn)。 GIST病人的治療劑量 對不能切除和/ 或轉(zhuǎn)移的惡性GIST患者, 甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為400mg/日。 在治療后未能獲得滿意的反應(yīng)，如果沒有藥物不良反應(yīng)，劑量可考慮從400mg/日增加到600mg/日。 治療時(shí)間 對于GIST病人，甲磺酸伊馬替尼應(yīng)持續(xù)治療，除非病情進(jìn)展。 出現(xiàn)不良反應(yīng)后劑量的調(diào)整 如果接受甲磺酸伊馬替尼治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重非血液學(xué)不良反應(yīng)(如嚴(yán)重水潴留)，應(yīng)停藥，直到不良反應(yīng)消失，然后再根據(jù)該不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度調(diào)整劑 量。 嚴(yán)重肝臟毒性時(shí)劑量的調(diào)整 如膽紅素升高>正常范圍上限3倍或轉(zhuǎn)氨酶升高>正常范圍上限5 倍，宜停止服用甲磺酸伊馬替尼，直到上述指標(biāo)分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。 以后甲磺酸伊馬替尼治療可以減量后繼續(xù)服用。 成人每日劑量應(yīng)該從400mg 減少到300mg，或從600mg減少到400mg;兒童和青少年從260mg/m2減少到200mg/m2或從340mg/m2減少到260mg/m2。 中性粒細(xì)胞減少或血小板減少時(shí)劑量的調(diào)整 加速期或急變期(起始劑量600mg/ 日或兒童和青少年340mg/m2/ 日)：如果出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞和血小板減少(中性粒細(xì)胞<0.5×109/L和/或血小板<10×109/L)，應(yīng)確定是否血細(xì)胞減少癥與白血病有關(guān)(抽取骨髓或活檢)，如果血細(xì)胞減少癥是由白血病引起的，建議劑量減少到400mg/ 日或兒童和青少年260mg/m2/ 日。如果血細(xì)胞減少持續(xù)2 周，則進(jìn)一步減少劑量至300mg/日或兒童和青少年200mg/m2/日，如血細(xì)胞減少持續(xù)4周，應(yīng)停藥，直到中性粒細(xì)胞≥1× 109/L 和血小板≥ 20 × 109/L。再用時(shí)劑量為300mg/日;或兒童和青少年200mg/m2/日。 CML慢性期及GIST患者(起始劑量400mg/日或兒童和青少年260mg/m2/ 日)：當(dāng)中性粒細(xì)胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L時(shí)應(yīng)停藥，在中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L時(shí)才應(yīng)該恢復(fù)用藥，治療可恢復(fù)為劑量400mg/ 日或兒童和青少年260mg/m2/ 日。如果再次出現(xiàn)危急數(shù)值，治療中斷后的重新治療劑量減至300mg/ 日或兒童和青少年200mg/m2/日。 肝功能損害患者的劑量 輕、中度肝功能損害者推薦使用最小劑量400mg/天。目前尚無嚴(yán)重肝功能損害患者(膽紅素>正常范圍的3倍)使用劑量為400mg/ 天的數(shù)據(jù)資料。這些患者應(yīng)在認(rèn)真權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，再使用本品。 腎功能衰竭患者的劑量 伊馬替尼的腎清除可以忽略。由于這個(gè)原因，預(yù)計(jì)對腎功能損害患者的全身清除率沒有減少。然而，對嚴(yán)重腎功能損害的病人仍需特別注意。 老年患者的劑量 對老年患者沒有特別的調(diào)整劑量。
【不良反應(yīng)】
晚期惡性腫瘤患者可能會(huì)出現(xiàn)相互混雜的臨床癥狀，但由于它們與潛在疾病、疾病進(jìn)展、以及同時(shí)服用多種藥物有關(guān)，因此常難以明確它們的因果關(guān)系。 一般來說，包括兒科在內(nèi)的CML患者長期每日口服格列衛(wèi).的耐受性較好。大多數(shù)成年患者在治療的某一時(shí)間點(diǎn)會(huì)發(fā)生不良事件，但絕大多數(shù)為輕至中度，且臨床試驗(yàn)中僅2.4%的新診斷患者、4%干擾素治療失敗的慢性期晚期患者、4%干擾素治療失敗的加速期患者以及5%干擾素治療失敗的急變期患者因藥物相關(guān)性不良事件導(dǎo)致治療中斷。GIST研究中，4%的患者因藥物相關(guān)性不良事件而中斷格列衛(wèi).治療。 所有適應(yīng)癥患者發(fā)生的不良反應(yīng)相似，僅有兩種情況例外：GIST患者發(fā)生骨髓抑制較少，腫瘤內(nèi)出血僅在GIST患者中觀察到(見【注意事項(xiàng)】)。最常報(bào)告的與藥物治療相關(guān)的不良事件有輕度惡心、嘔吐、腹瀉、肌痛、肌肉痛性痙攣及皮疹，這些不良事件均容易處理。所有研究中均報(bào)告有浮腫，最初可表現(xiàn)為眶周或下肢浮腫。但嚴(yán)重浮腫少見，并且經(jīng)利尿劑、其它支持療法、 或某些患者通過降低格列衛(wèi).劑量后均可緩解。 多種不良事件如胸腔積液、腹水、肺水腫以及伴或不伴浮腫的體重快速增加均可統(tǒng)稱為"潴留"。 這些不良事件可通過暫時(shí)停用格列衛(wèi).和/或使用利尿劑和/ 或適當(dāng)?shù)闹С织煼ň徑�。但少�?shù)事件是重度或威脅生命的，個(gè)別急變期患者因復(fù)雜的胸腔積液、充血性心力衰竭及腎衰竭而死亡。 不良反應(yīng)(表1和表2)按發(fā)生率排列，首先是發(fā)生率最高的，采用下述規(guī)定：很常見(≥ 1/10);常見(≥ 1/100，<1/10);不常見(≥ 1/1000，<1/100); 罕見(≥ 1/10,000，<1/1000);非常罕見(<1/10,000)，包括個(gè)案報(bào)告。 以下不良反應(yīng)為CML和GIST臨床研究中的發(fā)生 率。詳見說明書。
【禁忌】
對本藥活性物質(zhì)或任何賦形劑成份過敏者禁用。
【注意事項(xiàng)】
對有心血管疾病危險(xiǎn)或有心臟疾病的患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測，在治療期間，病人有明顯的心衰癥狀應(yīng)全面檢查，并根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行相應(yīng)治療。 甲磺酸伊馬替尼治療第一個(gè)月宜每周查一次全血象，第二個(gè)月每兩周查一次，以后則視需要而定(如每2-3個(gè)月查一次)。若發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞或血小板減少，應(yīng)調(diào)整劑量(見【用法用量】)。 開始治療前應(yīng)檢查肝功能(轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和堿性磷酸酶)，隨后每月查一次或根據(jù)臨床情況決定，必要時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量。對輕、中、重肝功能損害患者應(yīng)監(jiān)測其血象和肝酶。(詳見說明書)
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠：動(dòng)物研究表明本藥存在生殖毒性(見毒理研究的生殖毒性部分)。目前尚缺乏孕婦使用伊馬替尼的資料，對胎兒可能的毒性目前不詳。除非確有必要，否則妊娠期間不宜應(yīng)用。如妊娠期間服用甲磺酸伊馬替尼，必須告知其對胎兒可能的危害。育齡期婦女在服用甲磺酸伊馬替尼期間應(yīng)建議其同時(shí)進(jìn)行有效的避孕。
哺乳：伊馬替尼和其代謝產(chǎn)物能分泌入人的乳汁中。伊馬替尼和其代謝產(chǎn)物在乳汁血漿中的濃度比分別為0.5和0.9，說明代謝物進(jìn)入乳汁中的比例更高。根據(jù)伊馬替尼和其代謝產(chǎn)物合并濃度以及嬰兒每日乳汁的最大攝入量，嬰兒總體藥物暴露很低，僅占療效量的約10%，但是由于尚不知道伊馬替尼低劑量對嬰兒暴露的影響，因此，正在服用本品的女性不應(yīng)哺乳。已經(jīng)服用伊馬替尼的婦女發(fā)生自然流產(chǎn)和嬰兒先天性異常的上市后報(bào)告。
生殖力：尚未進(jìn)行接受伊馬替尼的男性患者及其男性生育力和精子生成的影響的人體研究，使用伊馬替尼治療擔(dān)心影響生育力的男性患者應(yīng)咨詢他們的而醫(yī)生。
【兒童用藥】
3歲以上兒童使用本品請參見【用法用量】。主要來自國外兒童研究數(shù)據(jù)，中國兒童人群用藥安全有效性數(shù)據(jù)有限。尚無3歲以下兒童用藥經(jīng)驗(yàn)。
【老年用藥】
與年齡有關(guān)的肌酐清除率的降低對甲磺酸伊馬替尼的藥代動(dòng)力學(xué)無明顯影響。應(yīng)用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應(yīng)首先測左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，在治療期間，患者有明顯的心衰癥狀，應(yīng)全面檢查，并根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行相應(yīng)治療。
【藥物過量】
治療劑量以上的用藥經(jīng)驗(yàn)有限。僅有自發(fā)性報(bào)告的個(gè)別病例和文獻(xiàn)中對甲磺酸伊馬替尼過量的個(gè)案報(bào)道。一般這些病例病情都有改善或恢復(fù)。若發(fā)生過量，應(yīng)密切觀察病人，并給予適當(dāng)?shù)闹С中灾委煛?/span>
不同劑量下報(bào)告的事件如下：
成人用藥過量：1200到1600mg(持續(xù)時(shí)間從1至10天不等)：惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、紅斑、水腫、腫脹、疲乏、肌肉痙攣、血小板減少、各類血細(xì)胞減少癥、腹痛、頭痛、食欲減退。1800至13200mg(每日劑量高達(dá)3200㎎，使用6天)：無力、肌痛、CPK升高、膽紅素升高、胃腸疼痛。6400mg(單劑量)：文獻(xiàn)中報(bào)道一例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、發(fā)熱、面部浮腫、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、轉(zhuǎn)氨酶升高。
8-10g(單劑量)：報(bào)告出現(xiàn)嘔吐和胃腸疼痛。
兒童用藥過量：一名暴露于單劑量400㎎藥物的三歲男童出現(xiàn)嘔吐、腹瀉和食欲缺乏，另一名三歲男童暴露于單劑量980mg藥物，出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降和腹瀉。
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